Verschillende hersennetwerken bemiddelen de effecten van sociale en geconditioneerde verwachtingen op pijn

Verschillende hersennetwerken bemiddelen de effecten van sociale en geconditioneerde verwachtingen op pijn

september 22, 2019 0 Door admin


CBD Olie kan helpen bij artrose. Lees hoe op

Huile de CBD peut aider avec l’arthrose. Visite



Information about others’ experiences can strongly influence our own feelings and decisions. But how does such social information affect the neural generation of affective experience, and are the brain mechanisms involved distinct from those that mediate other types of expectation effects? Here, we used fMRI to dissociate the brain mediators of social influence and associative learning effects on pain. Participants viewed symbolic depictions of other participants’ pain ratings (social information) and classically conditioned pain-predictive cues before experiencing painful heat. Social information and conditioned stimuli each had significant effects on pain ratings, and both effects were mediated by self-reported expectations. Yet, these effects were mediated by largely separable brain activity patterns, involving different large-scale functional networks. These results show that learned versus socially instructed expectations modulate pain via partially different mechanisms—a distinction that should be accounted for by theories of predictive coding and related top-down influences.


Expectations and beliefs shape human experience and behavior in many important ways. They are thought to serve as priors—initial belief distributions—in Bayesian and predictive coding frameworks1,2, shaping sensory perception via feedback projections3 and guiding action and decision-making2. They are core features of persistent mindsets that shape clinical symptoms, physiology, and other life outcomes4. Prominent examples illustrating the power and complexity of expectations are placebo and nocebo effects—changes in subjective experience and objective physiology due in part to expectations about medical treatment and symptom relief5,6,7.

While expectations and related forms of prior information are often treated as a unitary concept, they can be based on different sources. In many cases, expectations are based on what we have learned from our own prior experience, via classical conditioning or other forms of associative learning. In this case, prior expectations can help to stabilize the perception of otherwise noisy or ambiguous input8,9. However, expectations can also stem from secondary sources, such as what others tell us about their experiences. Vicarious experiences communicated via symbols or words—termed here “social information”—allow us to form priors about experiences we have never had. Several studies demonstrate that information from both vicarious and direct experiences influence feelings and decisions, and may even have synergistic effects on learning and behavior10,11,12,13,14,15,16.

However, it remains unclear whether similar or different neural systems mediate direct experience-driven and vicarious influences. Experimental studies often create “top-down” effects via a combination of associative learning (i.e., classical conditioning) and social information (e.g., instructions by an experimenter or doctor), without trying to separate their sources5,6,7,17,18,19,20,21,22. Thus, the commonalities and differences in the neurophysiological pathways involved remain largely unexplored15. Here, we create expectations about pain based on two different sources, social information and associative learning, in order to dissociate their underlying brain mechanisms.

While prediction and predictive coding are thought to be central to information representation in multiple neural circuits throughout the brain2,7,23, there is also evidence for specific systems representing expectations24. Key regions include the ventromedial prefrontal cortex (vmPFC)25 and dorsolateral prefrontal cortex (dlPFC)26,27, which are thought to have central roles in decision-making28, instruction effects16,29,30,31,32, and top-down biasing of information flow based on context33,34. Further, expectation effects on perceptual decision-making have been shown to involve the hippocampus35, in line with a role for this region in both retrospective memory and prospective thought36,37. Similarly, placebo and nocebo effects, which typically combine both suggestions and reinforcement to induce expectations, are thought to operate via recruitment of dlPFC and vmPFC and their interactions with subcortical regions6,38,39,40,41. Yet, differential effects of social suggestions and learning have not been disentangled.

Here, we employed a recently developed experimental paradigm that allowed us to independently manipulate conditioned cue information and social information42. In each of 96 trials of a learning task, 38 participants were presented with two types of information (Fig. 1a). In order to investigate associative learning effects on pain, they were shown one of two conditioning stimuli (CS, drawings of an animal and vehicle), which were predictive of low-to-medium (CSLOW, 50% 48 °C and 50% 49 °C) or medium-to-high (CSHIGH, 50% 49 °C and 50% 50 °C) thermal pain stimulation. Independent of these cues, in order to investigate social instruction effects, we presented participants with the pain ratings of ten other fictive participants (Fig. 1a). This social information depicted either low (SocialLOW) or high pain ratings (SocialHIGH). However, unbeknown to the participants, social cues were not predictive of actual thermal stimulation. Participants indicated how much pain they expected, then received a brief thermal stimulation, and rated experienced pain at the end of each trial (Fig. 1b).

We employed multilevel mediation to (1) characterize changes in pain-related brain activity for SocialHIGH > SocialLOW trials and CSHIGH > CSLOW trials and to (2) identify brain mediators of these experimental manipulations on pain ratings. We tested two competing predictions: if associative learning and social information effects have common brain mechanisms, brain effects should be found in similar regions. Alternatively, if the effects of conditioning and social information have separable underlying mechanisms, brain effects should be seen in distinct areas, such as “mentalizing” and prefrontal areas for social information effects and associative learning-related regions, such as amygdala and hippocampus for conditioned effects on pain.

Fig. 1

Design and results. a Design. The social information could be either low or high on average (SocialLOW or SocialHIGH), but was not correlated with actual heat intensity. In contrast, the learning cues (CSLOW and CSHIGH,) were followed by low-to-medium or medium-to-high heat intensity, respectively. b Each trial started with the simultaneous presentation of social information (“pain ratings of previous participants”, depicted as vertical lines on a VAS) and one of the CS (animal or vehicle drawing). Participants then rated their pain expectation, received a short heat pain stimulation, and rated how much pain they experienced. c Effects on behavior, physiology, and brain patterns. Violinplots show the effects for SocialHIGH > SocialLOW and CSHIGH > CSLOW. Each dot reflects the beta (effect magnitude) estimate of one participant. Both social information and CS significantly influenced expectation (social information: t(35) = 10.65, p t(35) = 3.02, p = 0.005) and pain ratings (social: t(35) = 6.19, p : t(35) = 3.13, p = 0.003). Skin conductance responses (SCR) were significantly modulated by social information (t(35) = 2.04, p = 0.049), but not by CS. Neither NPS nor SIIPS showed significant responses to social information or CS. Asterisks denote significant effects at p t tests). d, e Time course of expectation and pain ratings. The difference between dotted and solid lines reflects the CS effect, and the difference between gray and black lines the social information effect. CS effects on expectation and pain increased over time (interaction effects CS*Time on expectation: t(35) = 3.02, p = 0.004, on pain: t(35) = 2.03, p = 0.049). Social information effects on expectations and pain remained significant throughout the experiment, but decreased over time for expectation ratings (Social × Time on expectations: t(35) = −4.57, p x-axis shows trials per condition. f Behavioral mediation analysis. Expectation ratings significantly mediated both Social (t(35) = 8.56, p t(35) = 3.27, p c, d, and e are provided as a Source Data file

Our results show that both types of effects are mediated by consciously reported  verwachtingen, maar hun hersenmediatoren zijn grotendeels verschillend. Limbische en posterieure hersengebieden bemiddelen conditionerende effecten, terwijl prefrontale en pariëtale gebieden sterker sociale informatie-effecten op pijn bemiddelen. Samen suggereren deze resultaten dat top-down modulatie van ervaring kan voortkomen uit gedistribueerde bronnen in frontoparietale, limbische en standaardmodusgebieden, afhankelijk van de informatiebron. Verwachtingen geïnduceerd door sociale invloed en instructies kunnen met name krachtig zijn bij het vormen van perceptie en ervaring, door het omzeilen van leernetwerken en het direct betrekken van prefrontale en pariëtale associatiecortices op hoger niveau.


Gedrag en huidgeleiding

Hogere stimulus temperaturen (50 ° C> 49 ° C> 48 ° C) aanzienlijk verhoogde pijnbeoordelingen ( β = 7,55 [95% CI 5.88–9.22] , t (35) = 8,85, p d = 1,50). In overeenstemming met onze voorspellingen, zowel sociale informatie als CS indicatief voor hoge (versus lage) pijn verhoogde beoordelingen van pijnverwachtingen (Fig. 1c ; Sociaal HOOG –Social LAAG : β = 11.75 [9.59, 13.92], t (35) = 10.65, p d = 1.80; CS HOOG –CS LAAG : β = 1.45 [0.51, 2.38], t (35) = 3.02, p = 0.005, Cohen’s d = 0.51). De effecten van sociale informatie op verwachtingen waren veel sterker dan die van de CS ( t (35) = 7.66, p d = 1,28). Het sociale effect op verwachtingen nam in de loop van de tijd enigszins af (cue x tijdinteractie, β = −0.05 [−0.08, −0.03], t ( 35) = −4.57, p 1d ). CS-effecten op verwachtingen kwamen daarentegen pas na verloop van tijd naar voren, als gevolg van leren (cue x tijdinteractie, β = 0,04 [0,01, 0,06], t i > (35) = 3.02, p = 0.004, Cohen’s d = 0.51).

Beide soorten informatie hebben ook de pijn sterk beïnvloed (Fig. 1c ): warmte met dezelfde, gemiddelde intensiteit (49 ° C) werd beoordeeld als pijnlijker in de Social HOOG in vergelijking met de Social LOW staat ( β = 4.78 [3.27, 6.29], t (35) = 6.19, p d = 1.05), en in de CS HOOG vergeleken met de CS LAAG conditie ( β = 0.74 [0.28, 1.20] , t (35) = 3.13, p = 0.003, Cohen’s d = 0.53). Parallel aan de verwachtingen werden pijnbeoordelingen sterker beïnvloed door sociale informatie dan CS-signalen ( t (35) = 4.86, p d i> = 0,81). Terwijl CS-effecten op pijn sterker werden met de tijd (als gevolg van aangeleerde pijnmodulatie, β = 0,02 [0.0007, 0.038], t (35) = 2.03, p = 0.049, Cohens ‘ d = 0.34), de sociale invloed op pijnbeoordelingen bleef in de loop van de tijd stabiel (dwz cue x tijdinteractie: p > 0,20, Fig. 1e ).

Verwachtingen hebben zowel sociale als CS-effecten op pijn formeel gemedieerd (pad ab effect voor sociale, β = 5.56 [4.31, 6.81], t (35) = 8.56, p d = 1,47; voor CS, β = 0,47 [0,18, 0,76], t (35) = 3,27, p d = 0.53, Afb. 1f ; zie ook supplement ary Fig. 1 ), replicatie van onze eerdere bevindingen 42 .

Parallellering van de gedragsbevindingen, reacties van de huidgeleiding (SCR) op pijn (Fig. 1c ; Aanvullende Fig. 2 ) waren hoger in Social HOOG dan Social LAAG proeven ( β i > = 0.08 [0.003, 0.16], t (35) = 2.04, p = 0.049, Cohens ‘ d = 0.34). SCR waren alleen numeriek hoger voor CS HOOG vergeleken met CS LAAG proeven ( t (35) = 1,47, p = 0,15 In tegenstelling tot onze eerdere bevindingen bemiddelden verwachtingenratings niet significant sociale informatie en CS-effecten op SCR ( t test, beide p ‘s> 0,20), mogelijk vanwege tot luidruchtiger phys iologische gegevens in de MRI-omgeving.

Effecten op vastgestelde multivariate hersenmaatregelen met betrekking tot pijn

We hebben vervolgens getest op effecten op twee eerder beschreven multivariate hersenmarkers van pijn. De neurologische pijnhandtekening (NPS 43 ) werd geoptimaliseerd en gevalideerd om pijnbeoordelingen met hoge nauwkeurigheid te voorspellen tijdens opgewekte pijn gerelateerd aan meerdere soorten schadelijke stimuli. Er wordt gedacht dat dit voornamelijk pijn van nociceptieve oorsprong weerspiegelt 43 , omdat deze niet reageert op verschillende vormen van psychologische pijnmodulatie 44 a>, 45 . De stimulusintensiteit onafhankelijke pijnhandtekening (SIIPS1) 46 is ontwikkeld om pijn onafhankelijk van nociceptieve input te voorspellen en bemiddelt effecten op pijn van verschillende psychologische manipulaties, inclusief verwachte verwachting en waargenomen controle 46 . Hier waren fMRI-reacties in één proef in zowel NPS als SIIPS significant geassocieerd met pijnbeoordelingen per proef (NPS: β = 0.032 [0.015, 0.049], t (35) = 3.69, p d = 0.62; SIIPS: β = 0.0002 [0.00008, 0.0004], t (35) = 3.06, p = 0.004, Cohens ‘ d = 0,52), geen van beide patronen werd significant gemoduleerd door de sociale informatie of de CS ( t -testen, alle p ‘s> 0,1, zie Fig . 1c ). Dit suggereert dat sociale informatie en leereffecten op pijn de primaire nociceptieve verwerking mogelijk niet beïnvloeden, maar hun effecten uitoefenen via andere mechanismen.

Geheel hersenbemiddelingsanalyse

We hebben twee multilevel-bemiddelingsmodellen geschat 17 , 41 , 47 voor het beoordelen van de mechanismen van sociale informatie en associatief leren over pijngerelateerde hersenactiviteit gemodelleerd op een niveau in één studie (zie afbeelding 2a ). Kort gezegd, sociaal HOOG versus sociaal LAAG en CS HOOG versus CS LAAG sub > dienden als voorspellers (respectievelijk gecodeerd 1 en -1 voor hoog en laag), en pijnbeoordelingen in een enkele proef dienden als uitkomst. als bemiddelaars. CS-signalen dienden als covariaten van het eerste niveau in het Sociaal → Hersenen → Pijnmodel, en vice versa voor het CS → Hersenen → Pijnmodel, zodat beide modellen voor beide cue-effecten controleerden. Path a i > effecten beschrijven veranderingen in activiteit op basis van de manipulatie (vergelijkbaar met een klassiek 2e niveau contrast), dwz Soci al HOOG > Sociaal LAAG en CS HOOG > CS LAAG . Pad b kenmerkte hersenactiviteit die pijnbeoordelingen voorspelt, onafhankelijk van de twee experimentele manipulaties. Pad ab (het product a * b of “bemiddelingseffect”) kenmerkte hersenactiviteit die het effect van de manipulaties aanzienlijk medieert (sociale informatie en CS) op pijnbeoordelingen. Een uitgebreid overzicht van bemiddeling wordt gegeven in aanvullende afbeelding. 1 .

Fig. 2

Hersenbemiddelinganalyse . een overzicht. Een massa-univariate bemiddelingsanalyse werd uitgevoerd om te identificeren: (1) activiteitstoenames voor hoge> lage sociale informatie en CS (pad a ), (2) activiteit geassocieerd met verhoogde pijnbeoordelingen bij controle voor pad a effecten (pad b ), en (3) activiteit die formeel de effecten bemiddelt van sociale informatie en CS op pijnbeoordelingen (stippellijnen, pad ab ). b Pad b -effecten. Significante pijngerelateerde activiteit onafhankelijk van de experimentele manipulaties werd gevonden in midden cingulaat, posterieure en midden insula, thalamus, cerebellum en andere regio’s. De wigplot (met de straal van elke wig evenredig met de correlatiesterkte) geeft een hoge ruimtelijke correlatie aan van dit effect met het Somatomotor-netwerk (Pearson correlatiecoëfficiënt r = 0,28, zie aanvullende tabel 6 ). De tien meest sterk geassocieerde Neurosynth-termen worden aan de rechterkant getoond (afnemende helderheid geeft de volgorde van associaties aan, zie aanvullende tabel 7 ). c Pad a -effecten voor sociale (paars), CS-effecten (groen) en hun conjunctie (blauw). Sociale informatie-effecten (verhoogde activiteit voor sociale HOOG > Sociale LAAG ) werden gevonden in ACC, anterior insula, dlPFC en pariëtale gebieden. Die effecten worden het sterkst in kaart gebracht op de frontopariëtale ( r = 0.13) en dorsale aandachtsnetwerken ( r = 0.12, zie wigplot en aanvullende tabel 6 a>) en werden geassocieerd met termen die cognitieve taken weergeven (zie aanvullende tabel 7 ). CS-effecten (CS HOOG > CS LAAG ) werden waargenomen in limbische gebieden en het cerebellum en vertoonden een meer diffuse afbeelding op grootschalige netwerken en meta-analytische termen. d Pad ab effecten voor sociale (paars), CS-effecten (groen) en hun conjunctie (blauw). Sociale invloedseffecten op pijn in kaart gebracht op de frontopariëtale en dorsale aandachtsnetwerken (beide r’s = 0.06) en op voorwaarden in verband met cognitieve controle. CS-effecten toegewezen op het standaardmodusnetwerk ( r = 0.06) en werden geassocieerd met termen die verband houden met semantische verwerking. Alle kaarten werden met FDR q p p

Cue-onafhankelijke bijdragen aan pijn

We hebben eerst geïdentificeerd hersengebieden geassocieerd met hogere pijnbeoordelingen onafhankelijk van sociale informatie en CS signalen (Path b , q 2b ). Deze omvatten gebieden die typisch betrokken zijn bij pijnverwerking, zoals de dorsale anterior cingulate cortex (ACC) en premotor cortex, midden- en posterieure insulae, somatosensorische cortex (beengebied, overeenkomend met de stimulatieplaats), ventrolaterale thalamus en cerebellum, evenals occipitale (visuele) cortex.

Om te beoordelen hoe deze regio’s op grootschalige netwerken in kaart brengen, berekenden we de ruimtelijke patroonovereenkomst (Pearson correlatiecoëfficiënten) van de bemiddelingskaarten met zeven corticale rusttoestandnetwerken 48 . De wigplot in Fig. 2b toont deze overeenkomstwaarden, waarbij de straal van elke wig evenredig is met de correlatiesterkte en het gebied evenredig met de variantie. Pijn-voorspellende activiteit onafhankelijk van manipulaties was geconcentreerd in somatomotor, ventrale aandacht en visuele netwerken (zie aanvullende tabellen 1 , 6 ).

We hebben verder de overeenkomst berekend tussen de Path b map en associatietest z -score hersenkaarten van 525 termen uit de Neurosynth meta-analytische database 49 . Hoewel relaties met termen met voorzichtigheid moeten worden geïnterpreteerd en slechts suggestief zijn, kunnen ze nuttig zijn voor het contextualiseren van bevindingen en zorgen voor een meer gedetailleerde beschrijving vergelijking met bestaande grootschalige databases dan de canonieke zeven-netwerk-indeling. De top tien unieke termen geassocieerd met pijngerelateerde (pad b ) effecten waren gebaseerd op pijnverwerking (bijv. “schadelijk”), “Warmte”, “pijn”, “pijngerelateerde”) en somatomotorische functie (“voet”, “ledemaat”, “gevoel”, “somatosensorisch”, “spier”, “vrijwillig”, zie aanvullende tabel 7 ). Op meta-analyse gebaseerde decodering leek hier dus gerelateerd aan de stimulatie van de rechter kuitspier.

Sociale informatie-effecten op pijn

Verhoogd activiteit voor de sociale HI GH vergeleken met de Sociale LAGE conditie werd gevonden in verschillende corticale en subcorticale gebieden (pad a effecten, paars in Fig. 2c a >, FDR q 2

). Ten eerste omvatten ze gebieden geassocieerd met cognitieve controle en top-down aandacht, waaronder dlPFC, inferieure pariëtale lobule (IPL) en intraparietale sulcus (IPS). Ten tweede omvatten ze hersengebieden geassocieerd met salience, affect en pijnverwerking, d.w.z. ACC, voorste insula en operculum en ventrolaterale thalamus. Ten derde werd verhoogde activiteit gevonden in hersengebieden die betrokken zijn bij somatosensorische integratie, zoals mid-insula en pariëtale operculum. Bovendien vertoonden inferieure tijdelijke en visuele cortex een verhoogde activering voor Social HIGH > Social LAAG .

Deze sociale informatie-effecten op pijn waren ruimtelijk vooral gecorreleerd met de dorsale aandacht en frontoparietale netwerken (zie aanvullende tabel 6 ). Parallel aan de netwerkbevindingen, bevatten de top tien decodeerresultaten voor Social HOOG > Social LAAG met behulp van Neurosynth meta-analytische kaarten die termen bevatten die verband houden met aandacht en cognitieve controle (bijv. “Topdown” , “Distractor”) en met woord- en nummerverwerking (bijv. “Tellen”, “orthografisch”, “nummer”, “lexical”, aanvullende tabel 7 ). Hoewel sommige geïdentificeerde regio’s betrouwbaar betrokken zijn bij sociale cognitie, hebben we dus geen sterke redenen om aan te nemen dat de betrokken processen uniek sociaal zijn; ze kunnen effecten van controle en aandacht op pijn meer in het algemeen weerspiegelen.

Bemiddelaars van sociale informatie-effecten op pijnbeoordelingen (pad ab , paars in Fig. 2d a>; Aanvullende tabel 3 ) omvatten een vergelijkbare reeks regio’s, met name vlPFC, dorsomediale prefrontale cortex (dmPFC), dlPFC, IPL / IPS, visuele cortex, inferieure temporale sulcus, orbitofrontale cortex, en visuele cortex. In nauwe correspondentie met pad a -effecten, waren de netwerken die het meest prominent betrokken waren bij bemiddeling de dorsale aandacht en frontoparietale netwerken, met een kleinere bijdrage van het standaardmodusnetwerk (zie aanvullende tabel 6 ). De top tien decodeertermen op basis van Neurosynth bevatten woorden geassocieerd met cognitieve controle en aandacht (bijv. “Geheugen”, “onderhoud”, “schakelaar”, “uitvoerend”, “aandachtig”, zie aanvullende tabel 7 a>).

We hebben vervolgens een conjunctieanalyse gebruikt om ruimtelijke overlap in hersengebieden te identificeren die reageren op de sociale HOOG > Sociale LAAG manipulatie (pad a ) en degenen die de effecten bemiddelen van deze manipulatie op pijnuitkomsten (pad ab ). Het bemiddelingseffect wordt aangedreven door een combinatie van reacties op de experimentele manipulatie, correlaties met pijn en correlaties in individuele verschillen tussen deze twee effecten (dwz sterkere reacties op de sociale HOOG > sociale LAAG manipulatie gecorreleerd met sterkere effecten van het hersengebied op pijn). Het effect ab omvat dus alle elementen die nodig zijn om de manipulatie, het brein en het gedrag te koppelen, maar garandeert niet dat alle significante regio’s significante cue-effecten vertonen. De conjunctieanalyse toont daarom regio’s die zowel sociale HOOG > sociale LAGE effecten als bemiddelingseffecten tonen (paars in Fig. 3a ). Het bevestigde de belangrijke bijdrage van de dlPFC, IPS, dmPFC, vlPFC en visuele cortex aan sociale informatie-effecten op pijn. Hogere gemiddelde activiteit in één proef over deze reeks regio’s was gecorreleerd met hogere verwachtingsratings in één proef ( β = 0,86 [0,33, 1,40], t (35) = 3,15 , p = 0.003, Cohen’s d = 0.53), wat suggereert dat deze gebieden betrokken waren bij het genereren van expliciete verwachtingen op basis van de sociale informatie. Individuele verschillen in de mate waarin sociale informatie invloed had op verwachtingscijfers, hebben deze relatie tussen hersenactiviteit en verwachtingen niet gematigd ( t test, p > 0.10).

Fig. 3

Combinatie van pad a en ab effecten. a Sociale informatie-effecten waren consistent over paden a en ab in dmPFC, vlPFC, dlPFC, IPS en visuele cortex. Proefgewijze gemiddelde activiteit (bèta’s) in deze regio’s correleerde aanzienlijk met proefgewijze verwachtingen (individuele hellingen in paars). Gemiddelde activiteit voorspelde niet significant individuele verschillen in de sociale invloedseffecten op verwachtingen (spreidingsdiagram). b CS-effecten waren consistent over paden a en ab in de hippocampus, cerebellum en fusiform gyrus. Proefgewijze gemiddelde activiteit in deze gebieden correleerde aanzienlijk met proefgewijze verwachtingen (individuele hellingen in het groen). Individuele verschillen in de sterkte van de activering waren gecorreleerd met individuele verschillen in de mate waarin verwachtingen door de CS werden bepaald. Combinatie-effecten worden weergegeven als het snijpunt van activering voor paden a en ab , elk met een drempelwaarde van P p p

Leereffecten op pijn

Verhoogde activiteit voor CS HOOG vergeleken met CS LAAG werd gevonden in een grotendeels verschillende set hersengebieden (pad a , groen in Fig. 2c a >), inclusief “limbische” gebieden zoals hippocampus, caudate en retrospleniale cortex, evenals cerebellum, precentral gyrus en linker IPS. Deze activeringen brachten zwak in kaart op een combinatie van limbische, dorsale aandacht en visuele netwerken (Fig. 2c; Aanvullende tabellen 4 , 6 a >). Dienovereenkomstig bestonden de top tien Neurosynth-associaties voor de CS HIGH > CS LOW kaart over verschillende onderwerpen, waaronder taal (“pseudowords”, “fonetisch”) en mentaliseren (“personen”) , ‘Mentaliseren’) (zie aanvullende tabel 7 ).

Significante bemiddeling van leereffecten op pijn (pad ab ) werd gezien in veel gebieden, waaronder dmPFC, mediale en laterale orbitofrontale cortex, linker voorste insula / operculum, caudaat, hippocampus, retrospleniale cortex, fusiform gyrus, dlPFC, IPL en cerebellum (groen in Fig. 2d ; aanvullende tabel 5 ). Sommige van die effecten overlappen elkaar gedeeltelijk of waren aangrenzend aan bemiddelingseffecten van soc iale invloed. Toch waren leereffecten meestal gecorreleerd met standaard- en limbische netwerken en met meta-analytische kaarten geassocieerd met semantische verwerking (bijv. “Lexical”, “word”, “semantically”, “gebaren”, zie aanvullende tabellen 6 , 7 ). Zoals hierboven opgemerkt, betekent dit niet sterk dat deze processen erbij betrokken waren, maar suggereert het gelijkenis met regio’s die zich bezighouden met associatief leren, inclusief semantische associaties.

We hebben opnieuw een conjunctieanalyse gebruikt om de overlapping in hersengebieden te illustreren vertoonde verhoogde activering tot pijn voor CS HOOG > CS LAAG (pad a -effecten) en regio’s die statistisch de effecten op pijnbeoordelingen bemiddelden (pad ab effecten). Deze conjunctie onthulde drie hoofdgebieden van bilaterale effecten: hippocampus, fusiform gyrus en cerebellum (groen in Fig. 3b ). Parallel aan de sociale bemiddelingsregio’s correleerde hogere activiteit in deze gebieden opnieuw met hogere proef-voor-proef verwachtingen ( β = 0,58 [0,09, 1,06], t ( 35) = 2.34, p = 0.025, Cohen’s d = 0.39; Fig. 3b , midden). Deze associatie werd gemoduleerd door individuele verschillen in hoeveel verwachtingen werden aangedreven door de leeraanwijzingen ( β = 0,21 [0,07, 0,35], t (34) = 2,84, p = 0.008, Cohen’s d = 0.49; Fig. 3b , rechts) – deze relatie met individuele verschillen werd echter grotendeels bepaald door een enkele deelnemer (~ 3 STD boven het gemiddelde voor zowel hersenen als gedrag). Grotere steekproefgroottes zijn nodig om individuele verschillen in meer detail te onderzoeken. Kortom, deze resultaten tonen de bijdrage van hersengebieden die betrokken zijn bij geheugen, leren en objectherkenning bij aangeleerde pijnmodulatie en suggereren (net als bij ongeconditioneerde sociale informatie) een rol voor bewuste (rapporteerbare) verwachting in dit proces.

Cue-gerelateerde en interactie-effecten

Voor de volledigheid hebben we getest hoe sociale informatie en CS de hersenactiviteit beïnvloedden op het moment van de cue-presentatie, waarbij wederom grotendeels verschillende systemen werden gedemonstreerd die reageerden op elk type cue en het bemiddelen van hun effecten op verwachtingen (zie Aanvullende Fig. 3 ). We hebben verder interactie-effecten onderzocht tussen sociale en CS-omstandigheden, weergegeven in aanvullende afbeelding. 4 . In grote lijnen bevestigden deze analyses het belang van frontopariëtale, orbitofrontale en temporele systemen voor pijnverwachting, waarbij ventrale en dorsale systemen bij voorkeur betrokken zijn bij respectievelijk associatieve leereffecten en sociale informatie-effecten.

Gelijkenis versus scheidbaarheid van sociale invloed en leereffecten

Om te testen op overeenkomsten tussen sociale informatie en leereffecten, hebben we een conjunctieanalyse uitgevoerd (met een conjunctie nul 50 ). Bij een milde drempel ( p a effecten in visuele cortex en bilaterale superieure pariëtale lobule (zie Fig. 2c ). Om de mate van overlap versus dissociatie te kwantificeren, berekenden we de dobbelsteencoëfficiënt voor voxels geactiveerd op 0,05 ongecorrigeerd. De dobbelsteencoëfficiënt – die theoretisch kan variëren tussen 0 en 1, waarbij 0 een volledige scheiding weerspiegelt en 1 een perfecte overlapping weerspiegelt – voor pad a was 0,024, wat dus suggereert relatief weinig overlapping tussen pad a i> activeringen voor sociale en CS-effecten. Voor pad ab werden gedeelde mediatie-effecten van sociale invloed en CS-effecten op pijn waargenomen op p p 2d ), met een dobbelsteencoëfficiënt van 0,081. Hoewel deze clusters van conjunctie-effecten relatief klein waren, suggereert dit dus dat delen van het frontopariëtale netwerk betrokken kunnen zijn bij top-down modulatie van pijn op basis van verwachtingen, ongeacht hun bronnen. Kortom, bemiddelingskaarten suggereren een dissociatie in de regio’s die zowel aangeleerde als geïnstrueerde cue-effecten op pijn bemiddelen, samen met enkele potentiële overeenkomsten in frontale en pariëtale regio’s.

Terwijl de piekgebieden betrokken zijn bij elk type pijnmodulatie zijn verschillend, het is denkbaar dat ze vergelijkbare onderliggende activiteitspatronen weerspiegelen met verschillende pieken die significantiedrempels overleven. Om deze mogelijkheid te testen, hebben we verschillende aanvullende analyses uitgevoerd.

Eerst hebben we beoordeeld of sociale invloed en CS-gerelateerde activiteit gescheiden konden worden op basis van gedistribueerde multivariate activiteit. We hebben een classificator voor ondersteuning van vectormachines (SVM) getraind met behulp van cross-validatie met één wegwerponderwerp om afzonderlijke bètaafbeeldingen voor Social HOOG > Social LAAG te scheiden van bèta-afbeeldingen voor CS HOOG > CS LAAG (pad a -effecten) in alle hersengebieden geassocieerd met bemiddeling (in de a en ab conjunctiebeelden) voor sociale of leereffecten (dwz vereniging van regio’s weergegeven in Fig. 3a, b ). Deze SVM leverde significante en redelijk nauwkeurige voorspellingen op (gedwongen keuze, gemiddelde ± SE = 72% ± 7,5%, binomiale test, P = 0,011), wat duidt op scheidbare, betrouwbaar verschillende activiteitspatronen voor sociaal en leren effecten tijdens pijn in deze hersengebieden (hoewel het ook mogelijke overeenkomsten niet uitsluit).

Ten tweede hebben we, omdat conjuncturele effecten werden gevonden in frontale en pariëtale gebieden, getest hoe individuele (onbeperkt en genormaliseerd) bèta afbeeldingen voor sociale en CS-pad a -effecten betrokken meer fijnkorrelige parcellaties van het frontopariëtale netwerk (Fig. 4 ), gebaseerd op een gevestigde 16-netwerk corticale verdeling 48 , 51 (aanvullende afbeelding 5 ). Over het algemeen was het frontopariëtale netwerk (maar geen ander netwerk) aanzienlijk meer geactiveerd voor Social vergeleken met CS pad a effecten ( t (35) = 3.1, p = 0.0042, Cohen’s d i> = 0,51) Verder waren de frontopariëtale subnetwerken “Controle A” en “Controle B” in zowel de linker- als rechterhersenhelft meer geactiveerd voor het sociale vergeleken met het CS-pad a effect (zie Fig. 4a ). Daarentegen verschilden zowel linker- als rechter “Control C” -subnetwerken niet tussen sociale en CS-effecten. Dit is consistent met de waarneming dat sterke sociale effecten werden waargenomen in de prefrontale, laterale pariëtale en temporale delen van het frontopariëtale netwerk, maar niet in de mediale pariëtale cortex of posterieure cingulaire cortex (die het “Control C” -subnetwerk vormen, zie Fig. . 4b ).

Fig. 4

Verschil tussen sociaal en CS-effecten in subnetwerken van frontopariëtale controle. a Verschil in gemiddeld pad a bètagewicht (Social – CS) in controle A (donker en helder rood), controle B (donker en helder paars) en controle C ( donker en helder blauw) subnetwerken op de linker en rechter hemisfeer (respectievelijk donkere en heldere kleuren). Elke stip geeft het verschil weer in de gemiddelde bèta-schattingen van een deelnemer. Aanzienlijk grotere activering voor sociale informatie werd gevonden in Controle A (links: t (35) = 2.3, p = 0.027, 95% CI = [0.03, 0.39], Cohen’s d = 0.38; rechts: t (35) = 2.9, p = 0.006, 95% CI = [0.08, 0.43], Cohen’s d = 0,48) en de controle B (links: t (35) = 2,6, p = 0,012, 95% CI = [0,08, 0,59], Cohen’s d = 0,44; rechts: t (35) = 2,6, p = 0,013, 95% CI = [0,07, 0,51 ], Cohen’s d = 0.44), maar niet in het Control C-netwerk. Sterretjes geven netwerken aan met aanzienlijke verschillen tussen sociale informatie en CS-effecten (met behulp van t-tests, p b Weergave van frontopariëtale besturingssubnetwerken A (donker en helder rood), B (donker en helder paars) en C (donker en helder blauw) op sagittale en transversale hersenplakken

div >

Ten derde analyseerden we de ruimtelijke covariatie tussen de onbeperkte gewichtskaarten voor sociale en CS-bemiddelingseffecten (pad ab ), en vatten we de covariatie op voxelniveau samen elk netwerk. Hier zijn voxels de analyse-eenheid en voxels binnen een netwerk kunnen verschillende functionele relaties hebben met CS en sociale informatie-effecten. In Fig. 5 en aanvullende Fig. 6 hebben we de gezamenlijke verdeling van beide soorten effecten uitgezet, dwz het gewicht (effectgrootte) van elke voxel voor het sociale bemiddelingseffect op de x – en voor de CS bemiddelingseffecten op de y-as, afzonderlijk voor elk netwerk 52 , 53 . Effecten in een bepaalde voxel kunnen positief, negatief of bijna nul zijn voor elk van de sociale en CS-bemiddelingseffecten. Dit leent zich naar het classificeren van voxels binnen elk netwerk in acht octants van gelijke grootte, afhankelijk van de relatieve sociale en CS-effecten. Voxels in octants 1 en 3 waren selectief gerelateerd aan positieve bemiddeling van respectievelijk CS en sociale invloed. Octants 5 en 7 vertoonden selectieve negatieve effecten van CS of sociale signalen, respectievelijk. Voxels in Octants 2 en 6 vertonen positieve en negatieve bemiddelingseffecten die gemeenschappelijk zijn en in dezelfde richting voor beide typen signalen. Voxels in deze octants drijven positieve ruimtelijke correlaties over voxels binnen het netwerk als geheel, wat duidt op overlapping Ten slotte zijn voxels in Octants 8 en 4 die met positieve CS-effecten, maar negatieve sociale cue-effecten, of vice versa. Voxels in deze octanten sturen negatieve ruimtelijke correlaties aan, wat duidt op ongelijkheid. rall-maat voor voxels in elke octant, berekenden we de som van de kwadratenafstanden (SSD) vanaf de oorsprong, waardoor we een meting combineren van beide absolute aantallen voxels in elke octant en hun (kwadraat) afstand vanaf de oorsprong.

Fig. 5

Ruimtelijk niveau op Voxel-niveau covariatie in sociale en CS bemiddeling (pad ab ) effecten. Scatterplots tonen onbeperkte bètagewichten voor single-voxel voor CS ( y -axis) en sociale ( x -axis) bemiddelingseffecten (pad ab ) . Elke stip vertegenwoordigt een voxel. Verschillende kleuren worden toegewezen aan acht octanten die een positieve bemiddeling voor CS weergeven, maar geen sociale effecten (1 oktober), positieve bemiddelingseffecten voor beide (2 oktober), positieve bemiddeling van sociale, maar geen CS-effecten (3 oktober), enzovoort. Radiale rasters tonen afstand van de oorsprong (0,0) in stappen van 0,02 eenheden. Deze kaarten zijn beschrijvende, onbegrensde illustraties van bètagewichten van bemiddeling. Eenheden zijn willekeurig. een gelijkenis op Voxel-niveau in het frontopariëtale netwerk, met de hoogste som van de kwadratenafstanden (SSD, weergegeven in staafdiagrammen) vanaf de oorsprong in Octants 2 en 3, als weerspiegeling van gedeelde (CS en Social) positieve uniek positieve bemiddeling van sociale effecten, respectievelijk. Voxels in Octants 1–3 (respectievelijk groen, blauw en paars) binnen het frontopariëtale netwerk (lichtgrijs gebied) worden weergegeven op een laterale hersenoppervlakplot (uiterst rechts). b Gelijkenis op Voxel-niveau in het limbische netwerk, met de hoogste SSD in Octants 1 en 8 (zie staafdiagram), wat een weerspiegeling is van selectieve bemiddeling van CS-effecten en onderdrukking van sociale effecten. Onderdrukkingseffecten zijn in de tegenovergestelde richting van, en ‘werken dus tegen’ de algehele effecten van signalen op pijnbeoordelingen. Voxels in Octants 1-3 (respectievelijk groen, blauw en paars) in het limbische netwerk (lichtgrijs gebied) zijn uitgezet op een mediaal hersenoppervlak (uiterst rechts). Zie aanvullende afbeelding. 6 voor de resultaten in alle zeven grootschalige netwerken. Brongegevens worden geleverd als brongegevensbestand

Deze analyse van de ruimtelijke covariatie van sociale en CS-effecten toont kwalitatief verschillende patronen in netwerken. Visuele, ventrale aandacht en standaardmodusnetwerken (aanvullende afbeelding 6 ) hebben piek-SSD’s in oktober 2, wat een onevenredig groot aantal voxels weergeeft die positieve (zo niet noodzakelijk significante) effecten voor beide vertonen Sociale en CS-bemiddeling, wat wijst op enige overlap in deze netwerken. Deze netwerken bevatten echter ook veel voxels met positieve gewichten alleen voor CS (1 oktober) of alleen voor sociale bemiddelingseffecten (3 oktober). Frontoparietal (Fig. 5 ) en dorsale aandachtsnetwerken vertonen grote effecten in het gedeelde positieve (2 oktober) en in unieke sociale bemiddelingseffecten (3 oktober). Het limbische netwerk (Fig. 5 ) toont een piek in voxels die CS mediëren, maar sociale effecten niet (of zelfs onderdrukken) (1 en 8 oktober). Ten slotte werd het Somatomotor-netwerk geassocieerd met veel voxels die suppressoreffecten voor CS (negatieve hellingen in mediatie) en gedeelde suppressoreffecten voor CS en sociale effecten vertoonden, in overeenstemming met zijn rol in primaire nociceptieve, maar minder in contextuele pijnmodulatie-effecten. Over het algemeen biedt deze analyse meer gedetailleerd bewijs voor gedeelde en niet-gedeelde elementen binnen elk netwerk. De netwerken met het sterkste bewijs voor sommige gedeelde verwerking omvatten de dorsale en ventrale aandacht, frontopariëtale en standaardmodusnetwerken, maar deze overeenkomsten worden gecompenseerd door de differentiële reacties in de overgrote meerderheid van voxels in deze netwerken (de algehele ruimtelijke covariantie tussen voxels is relatief zwak). Degenen met het sterkste bewijs voor ongelijke effecten van Social en CS zijn de Limbic (CS-voorkeur) en Somatomotor-netwerken.


De effecten van zowel sociaal overgedragen als aangeleerde verwachtingen op menselijk gedrag en ervaring zijn alomtegenwoordig. Het ontleden van de hersenmechanismen van verschillende bronnen van verwachtingen – geleerd en sociaal geïnstrueerd – is belangrijk voor het begrijpen van een aantal gerelateerde en toch verschillende fenomenen zoals placebo-effecten 5 , 6 , 7 , sociale invloed en instructie-effecten 22 , 54 , 55 , 56 , de hersenmechanismen die ten grondslag liggen aan voorspellende codering 2 , 3 , 7 , en effecten van verwachtingen en mindsets in bredere zin 4 . Hier hebben we vastgesteld dat zowel sociale informatie als leren onafhankelijk de verwachtingen en pijnrapporten beïnvloedden, met bijzonder grote en duurzame (niet-blussende) effecten van sociale toekomstige studies moeten testen of de aanwezigheid van opvallende sociale informatie het op ervaring gebaseerde leren kan vergroten of belemmeren, door CS-effecten te vergelijken in de aanwezigheid versus afwezigheid van opvallende sociale signalen. De grote effecten van sociale informatie hebben belangrijke implicaties voor de besluitvorming in in het echte leven, waar informatie van sociale media of online beoordelingen vaak concurreert met ervaringsgericht leren van feitelijke contingenties.

Op gedragsniveau bemiddelden verwachtingen beide soorten effecten – maar de herseneffecten en mediatoren werden gevonden in grotendeels verschillende hersengebieden en in kaart gebracht op verschillende grootschalige netwerken, wat wijst op dissocieerbare effecten van sociale informatie en leren op pijn. Deze bevindingen hebben implicaties voor ve coderingstheorieën van pijn en informatieverwerking breder 2 . Hoewel eerdere studies de effecten van verwachtingen in veel domeinen hebben vastgesteld, is het minder duidelijk waar deze verwachtingen vandaan komen en welke hersensystemen er zijn “Top” van “top-down” modulatie van informatieverwerking 57 . Onze resultaten suggereren een gedistribueerd systeem van bronafhankelijke (bijv. Sociale of geconditioneerde signalen) en brononafhankelijke hersengebieden die betrokken zijn bij het vertegenwoordigen van verwachtingen en modulerende pijn dienovereenkomstig. Huidige voorspellende coderingsmodellen richten zich op de functionele vorm van de modellen (bijv. hiërarchische Bayesiaanse informatie), maar niet op potentiële verschillen tussen priors op basis van bronnen en context. We laten zien dat priors in voorspellende coderingskaders kunnen voortkomen uit verschillende neurale bronnen, zelfs als ze gemeenschappelijke psychologische correlaten hebben.

Bemiddelaars van sociale informatie-effecten op pijn gecentreerd op frontopariëtale gebieden die vaak worden geactiveerd tijdens cognitieve controle- en aandachtstaken, terwijl mediatoren van geconditioneerde cue-effecten gecentreerd op de hippocampale, inferieure occipitotemporale en cerebellaire circuits vaak geïdentificeerd in studies van geheugen en conditionering. Dit suggereert dat dlPFC en pariëtale activeringen vaak geassocieerd met placebo effecten 5 , 6 , 41 , 58 kan een weerspiegeling zijn van directe effecten van instructies en suggesties, terwijl limbische of orbitofrontale activeringen mogelijk leereffecten weerspiegelen, dwz integratie van ervaringen in de loop van de tijd. De twee systemen interageren ook en we vonden aanwijzingen voor gemeenschappelijke mediatie-effecten, waaronder in vmPFC, dmPFC, frontoparietale en visuele gebieden, wat suggereert dat mogelijke gemeenschappelijke processen gerelateerd aan verwachtingen of aandachtstoewijzing aan pijn. Beide soorten pijnmodulatie en hun hersenmediatoren waren gecorreleerd met gerapporteerde pijnverwachtingen, wat suggereert dat de verschillen tussen hen meer gerelateerd zijn aan het type informatie dat gepresenteerd wordt en de uitgevoerde cognitieve inferentie, in plaats van het betrekken van bewuste versus onbewuste voorspellingen.

Bovendien verschilden beide soorten effecten grotendeels van activiteit die pijn voorspelde, onafhankelijk van onze experimentele manipulaties (Fig. 2b ), waarbij primaire nociceptieve en sensorische pathwa betrokken waren ys. Dit suggereert een directe invloed van context en cognitieve inferentie op gerapporteerde pijnervaring, grotendeels onafhankelijk van invloeden op stijgende nociceptieve input. Dergelijke bevindingen zijn consistent met een aantal eerdere studies die vergelijkbare directe effecten van waargenomen controle aantonen 46 , 59 , herbeoordeling 60 en placebo 41 , 44 .

Onze resultaten resoneren met een grote hoeveelheid literatuur die de kracht van een sociale context heeft aangetoond bij het vormgeven van gedrag, gezondheid en beïnvloeden 22 , 61 , 62 , toch zijn ze een van de eersten die laten zien hoe abstracte sociale informatie pijnrapporten en fysiologische reacties op pijn dramatisch kan veranderen 42 , 63 – zelfs in de aanwezigheid van voorspellende leeraanwijzingen. Interessant genoeg werden sociale informatie-effecten gezien op sommige gebieden die verband houden met mentaliseren, zoals TPJ, dmPFC en aangrenzende ACC, waren andere gebieden die vaak geassocieerd werden met mentaliseren (bijv. precuneus) geen belangrijke bemiddelaars van sociale informatie-effecten op pijn. In plaats daarvan oefende sociale informatie zijn effecten voornamelijk uit via de werving van gebieden van het frontopariëtale en het dorsale aandachtsnetwerk zoals dlPFC en IPS. Van deze hersengebieden (vooral dmPFC, vlPFC en dlPFC) is aangetoond dat ze een rol spelen bij sociale conformiteitseffecten op besluitvorming en waarde 55 , 64 , 65 en in instructie-effecten op aversieve 16 , 31 en smakelijk leren 29 , 30 . DMPFC reageert bijvoorbeeld op sociaal conflict 55 en sociale dissonantie 64 , wat leidde tot aanpassingen in besluitvorming en voorkeuren. DmPFC is in verband gebracht met individuele verschillen in bevestigingsbias die uitsterven van geïnstrueerd leren voorkomen 66 en placebo-geïnduceerde onderdrukking van voorspellingsfouten in het ventrale striatum 31 . Iets meer ventrale gebieden in rACC zijn voorgesteld als belangrijk voor sociaal leren en het volgen van de motivatietoestanden van andere mensen 67 . Verder wordt gedacht dat leren door instructies wordt gemedieerd door frontale systemen, in het bijzonder dlPFC 68 . Interacties van dlPFC met waardegerelateerde en leergerelateerde hersengebieden zoals vmPFC, amygdala en striatum kunnen ten grondslag liggen aan instructie-effecten op associatief leren 16 , 29 , 31 . Er is ook aangetoond dat dlPFC en IPS een rol spelen in de modaliteit-onafhankelijke weergave van betekenis en verwachtingen 69 . Hoewel sociale invloed geen significante effecten heeft op primaire doelen van nociceptieve afferents of gevalideerde hersenvoorspellers van nociceptieve pijn, veranderen ze wel circuits belangrijk voor verwachtingen, betekenis en keuze. Deze studie toont ook aan dat deze circuits direct gekoppeld zijn aan proef-voor-proef pijnervaring.

Wat zijn de functionele mechanismen die aan deze effecten ten grondslag liggen? Vergelijkingen met bestaande meta-analyse maps 49 en grootschalige functionele hersennetwerken 48 suggereren een primaire mapping van sociale invloedseffecten op pijn aan frontoparietale en dorsale aandachtsnetwerken geassocieerd met cognitieve controle, aandacht en meerdere vormen van top-down invloed 33 , 34 , 70 . Deze netwerken kunnen van invloed zijn op representaties in sensorische integratiegebieden, zoals midden- en voorste insula. Met andere woorden, deze systemen kunnen top-down bieden aandachtsfilters om ervaring af te stemmen op sociaal geïnstrueerde verwachtingen. Deze interpretatie is in lijn met een recent model van sociale informatie-effecten dat suggereert dat dlPFC een “geïnstrueerde staat” vertegenwoordigt die affectieve verwerking in andere hersengebieden beïnvloedt 22 . Hoewel frontoparietale en dorsale aandachtsnetwerken niet in de eerste plaats worden beschouwd als regio’s met” sociale cognitie “of” mentaliseren “, is het opmerkelijk dat men denkt dat hun functies (bijvoorbeeld aanhoudende aandacht en cognitieve controle) zich ontwikkelen in een sociale context 71 , 72 , en worden geassocieerd met sociale effecten op gedrag zoals sociale facilitering 73 .

In tegenstelling tot de intuïtie waren associatieve leereffecten – hoewel significant en betekenisvol groot ( d i> = ~ 0,5) – veel kleiner dan sociale informatie-effecten op pijn. Ondanks sterke effecten van de verschillende temperaturen geassocieerd met hoge en lage signalen op pijnbeoordelingen, leerden niet alle deelnemers de contingentie tussen signalen en pijn (zie figuur 1 ). In overeenstemming met onze eerdere bevindingen 42 , zelfgerapporteerde verwachtingen gemedieerde CS-effecten op pijn. Dit weerspiegelt een belangrijke rol van contingentiebewustzijn bij dit soort geleerde pijnmodulatie, dat is gebaseerd op trace-conditionering 74 , 75 (dwz met een vertraging tussen CS en versterker). In tegenstelling, paradigma’s die vertragingsconditionering gebruiken, kunnen subliminale leereffecten op pijn veroorzaken 76 , 77 .

Hersenmediatoren van CS-effecten op pijn omvatten bilaterale hippocampus, inferieure occipitale cortex en cerebellum – regio’s verschillend van die mediërende sociale invloedseffecten en die betrokken zijn bij elementaire nociceptieve verwerking. Cerebellum en hippocampus zijn belangrijke structuren voor leren en conditionering. Terwijl het cerebellum kritisch betrokken is bij zowel vertraging als sporenconditionering 78 , 79 , de hippocampus is nodig voor het conditioneren van sporen, waarvoor contingency awareness vereist is 80 , 81 . Gezien zijn rol in expliciet leren en sporenconditionering, is de hippocampus goed gepositioneerd om pijnlijke stimuli te associëren met aangeleerde contingenties. Hoewel het geen klassiek onderdeel is van het pijnmodulerende netwerk 82 , de hippocampus is betrokken bij pijnverwerking in verschillende onderzoeken 83 , 84 , 85 en onze bevindingen bevestigen eerder bewijs van betrokkenheid van de hippocampus bij conditionerende effecten op pijn 77 , 86 en in pijnmodulatie breder 46 . Structurele en functionele veranderingen van de hippocampus zijn ook een kenmerk van chronische pijnaandoeningen 87 , 88 , 89 , 90 , wat wijst op mogelijke bidirectionele effecten tussen leercircuits en pijn.

In sommige opzichten is het onderscheid tussen sociale invloed en conditioneringseffecten die hier worden getoond, lopen parallel met ander werk op top-down versus bottom-up informatie-effecten 33 , 91 . Toch waren er ook overeenkomsten en overlappende herseneffecten. Ten eerste, zelfgerapporteerde verwachtingen bemiddelden beide effecten. Ten tweede, activering in beide sets van hersenen mediators was gecorreleerd met verwachtingen, wat een veronderstelde link met bewust bewustzijn aantoonde. Ten derde, hoewel er geen sterke overlap was in regio’s die door elke manipulatie werden geactiveerd (pad a -effecten), verschillende netwerken (inclusief standaard, frontoparietal, ventrale aandacht en visueel) toonden een groot aantal subdrempelige voxels die positieve bemiddelingseffecten vertoonden voor beide experimentele manipulaties. Ten slotte was een gedeeld thema in de bijbehorende Neurosynth-decodeerresultaten termen die verband hielden met taal en betekenis ( .g., “werkwoord”, “fonologie”, “gebaren”), opnieuw in lijn met het idee dat conceptuele verwerking kan bijdragen aan zowel leereffecten als sociale invloedseffecten op pijn. Samen suggereren deze resultaten dat direct leren verwachtingen en pijn vormt via een samenspel van limbische leergebieden met frontale en pariëtale associatiegebieden, terwijl sociale instructie sommige van deze circuits, met name frontopariëtale controlenetwerken, directer kan betrekken.

Sociale invloed, instructies en verschillende soorten leren vormen een grote ruimte voor manipulaties en effecten. Hier stelden we twee specifieke manipulaties tegenover elkaar die op verschillende manieren van elkaar verschilden; ze matchen op alle sensorische en cognitieve aspecten is waarschijnlijk onmogelijk en zou de ecologische validiteit verminderen. Terwijl leercues werden versterkt met behulp van klassieke sporenconditie, werd de sociale informatie niet versterkt, d.w.z. niet voorspellend voor de werkelijke stimulus temperatuur. De leeraanwijzingen waren twee tekeningen, terwijl de sociale informatie werd gepresenteerd als beoordelingen op een visuele analoge schaal. Hoewel het onwaarschijnlijk is dat deze aspecten de waargenomen effecten hebben veroorzaakt, kunnen toekomstige studies verschillende cue-typen gebruiken (bijvoorbeeld numerieke in plaats van visuele representaties van ratings van anderen) en andere modaliteiten van cue-presentatie 69 om de huidige bevindingen te repliceren.

Verder, om om een ​​vervaging van door cues opgewekte activiteit in de pijngerelateerde hersenactiviteit te voorkomen, werden pijnstimuli enkele seconden (jittered) gepresenteerd na de signalen, vergelijkbaar met eerdere studies 17 , 42 , 75 , 92 . Deze vertraging veroorzaakt spoorconditionering, waarbij gedeeltelijk andere mechanismen betrokken zijn dan” vertraagingsconditionering “, die in sommige andere studies over pijnleer is gebruikt 21 , 77 , 86 , 93 . Verschillende vertragingen tussen cue en pijnprikkels kunnen verschillende neurofysiologische mechanismen met zich meebrengen. Toekomstige studies kunnen ook testen of tracering en vertraagingsconditionering op verschillende manieren met sociale informatie en instructies. Sociale informatie-effecten kunnen bijvoorbeeld sterker of zwakker zijn wanneer deelnemers de CS-signalen tegelijkertijd zien. Deze mogelijkheid is echter onwaarschijnlijk, aangezien verschillende onderzoeken robuuste effecten van sociale informatie hebben aangetoond op affectbeoordelingen en hersenreacties. in afwezigheid van conditionerende signalen 63 , 94 .

We kozen voor abstracte sociale informatie (beoordelingen), die vergelijkbaar zijn met online beoordelingen of mondelinge informatie verstrekt door artsen over de ervaringen van andere patiënten. Het voordeel van dergelijke abstracte informatie is dat de effecten ervan moeten worden aangedreven door puur conceptuele processen zonder intrinsieke affectieve waarde (dat wil zeggen, ze zijn niet “biologisch voorbereid” 95 ). Andere soorten sociale leereffecten op pijn 96 , 97 , 98 , 99 omvatten vaak meer directe sociale interacties, waaronder gezichtsuitdrukkingen of lichaamstaal, die in toekomstige studies kunnen worden onderzocht. Dergelijk observationeel leren kan meer op elkaar lijken om het leren te sturen 100 , 101 , 102 .

Verder hebben we de gelijkenis van onze hersenresultaten getest met een 7-netwerkverdeling van rusttoestandactiviteit 48 en vulde deze aanpak aan door de bijdrage van subnetwerken op elk halfrond te onderzoeken en met analyses van de verdeling van CS en sociale effecten over afzonderlijke voxels. Of er is een optimale verkaveling en / of mate van korreligheid voor deze pijnmodulerende effecten is een open vraag.

Tot slot hebben we effecten getest op beoordelingen van pijnintensiteit, maar niet op pijn (onaangenaamheid). Deze twee maatregelen zijn vaak sterk gecorreleerd 58 , 103 . Toch kunnen ze differentieel worden gemoduleerd door contextuele manipulaties 104 , 105 en kunnen correleren met verschillende hersengebieden 106 , 107 . Toekomstige studies kunnen testen hoe sociale informatie en leren pijn beïnvloeden – een maatregel die vaak gevoeliger is voor sociale en contextuele manipulaties van pijn 104 .



Achtendertig gezond vrijwilligers zonder psychiatrische, neurologische of pijnstoornissen hebben deelgenomen aan het experiment. De gegevens van twee deelnemers werden uitgesloten van alle analyses vanwege artefacten met grote bewegingen en vertragingen in het experiment, waardoor een laatste steekproef van 36 deelnemers (20 vrouwelijke en 16) achterbleef. man, gemiddelde leeftijd = 27,1 jaar, bereik 18-50 jaar) Alle deelnemers gaven geïnformeerde toestemming en werden betaald voor hun tijd.Het onderzoek werd uitgevoerd volgens de Verklaring van Helsinki en goedgekeurd door de Institutional Review Board van het Department of Psychology en neurowetenschappen aan de University of Colorado Boulder.

Materialen en procedures

Aan het begin van elk van de 96 proeven zagen de deelnemers twee soorten signalen (zie Fig. 1 a>): eenvoudige visuele weergaven van vermoedelijk sociale informatie gaven de pijnbeoordelingen van tien fictieve eerdere deelnemers aan. Deze plaatsvervangende pijnbeoordelingen waren gemiddeld laag (sociaal LAAG ) of hoog (sociaal HOOG ), maar waren eigenlijk volledig niet voorspellend voor de daaropvolgende warmtestimulatie, dwz beide sociale LAAG en sociale HOOG signalen werden even vaak gevolgd door lage (48 ° C), gemiddelde (49 ° C) of hoge (50 ° C) warmte pijn stimulatie. Tegelijkertijd kregen de deelnemers één van twee conditioneringsprikkels (CS, tekeningen van een dier of voertuig, zie Fig. 1 ), die gedeeltelijk waren versterkt met matig pijnlijke hitte (CS LAAG , gevolgd door 48 ° C of 49 ° C stimulatie) en intenser pijnlijke hitte (CS HOOG , gevolgd door 49 ° C of 50 ° C warmtestimulatie). Leercues (CS) waren dus voorspellend voor de daaropvolgende hittepijnintensiteit en deelnemers moesten leren welke CS gemiddeld lagere of hogere pijn voorspelde.

Voor de sociale informatie genereerden we 96 verschillende stimuli (48 Social LAAG , 48 Sociaal HOOG ), die elk tien verticale witte lijnen weergeven op een horizontale lijn met grijze achtergrond die sterk leek op de visuele analoge schaal van de pijnbeoordeling 42 , 63 . Om een ​​variabele en plausibele set van indirecte pijnbeoordelingen te genereren, werd elke stimulus gegenereerd door tien willekeurige waarden te bemonsteren, beperkt tot tussen 0 en 1 , uit een van de twee Gaussische distributies: N (0.3, 0.15) voor Social LOW en N (0.7, 0.15) voor Social HOOG Voor de CS kreeg elke deelnemer één tekening van een dier (ofwel een hond, koe of paard) en één tekening van een voertuig (ofwel een auto, vrachtwagen of trein) als de CS LAAG en CS HOOG , respectievelijk (volledig gecompenseerd over deelnemers).

Deelnemers kregen de instructie dat we geïnteresseerd waren in hun subjectieve pijnervaring en hoe ze voorspellen van de pijnintensiteit door het zien van pijnbeoordelingen van eerdere deelnemers en door te leren over extra visuele signalen (cartoons van dieren of voertuigen). Hun werd verteld dat een van de CS (dieren of voertuigen) gemiddeld geassocieerd was met hogere pijn, en de andere met lagere pijn aan gemiddeld, en dat hun taak was om deze associaties te leren. Verder kregen ze de instructie dat ze de pijnbeoordelingen van verschillende andere deelnemers zouden zien, gepresenteerd als verticale lijnen op dezelfde schaal die ze zouden gebruiken om hun pijnbeoordelingen te maken. Ze voerden vervolgens zes runs (elk 16 proeven) van de pijnlerende taak uit, overeenkomend met zes niet-overlappende huidplaatsen op het rechterkalf, gekozen in gerandomiseerde volgorde. Om de deelnemers te wennen aan de stimulatie op een nieuwe huidsite 108 , elke run werd voorafgegaan door een stimulus van 49 ° C (1 s plateau) voordat de scanner opnieuw begon 42 .

Elke proef van de leertaak begon met de presentatie (3 sec.) Van een cue met sociale informatie en een CS op een grijze achtergrond (bovenste of onderste positie van sociale en CS-signalen gecompenseerd in verschillende onderzoeken). Na een schokkerig interval (2-4 seconden) gebruikten de deelnemers een visuele analoge schaal (VAS, variërend van 0 tot 100, verankerd op “helemaal geen pijn” tot “ergste pijn”) om te beoordelen hoeveel pijn ze verwachtten (5 seconden) ). Vervolgens ontvingen ze na een jitterig grijs scherm (2–4 s) een korte (~ 2 s, 1 s plateau) warmtepijnstimulatie van lage (48 ° C, 25% van de proeven), gemiddelde (49 ° C, 50% van de onderzoeken) of hoge (50 ° C, 25% van de proeven) intensiteit ten opzichte van hun rechterbeen (zie afbeelding 1 ), met behulp van een fMRI-compatibele CHEPS-thermode met een diameter van 27 mm, bestuurd door een Medoc Pathway-systeem (Medoc, Israël). Na nog eens 4 – 8 s jittered interval, werd hen gevraagd om te beoordelen hoeveel pijn ze eigenlijk voelden (pijnbeoordeling, 5 s), met dezelfde VAS als voorheen. Tussen de proeven door zagen de deelnemers een klein wit fixatiekruis op dezelfde grijze achtergrond (3-8 sec). Na de leertaak voerden de deelnemers vier runs van een generalisatietaak uit, die elders zullen worden gerapporteerd.

Psychofysiologische maatregelen

Electrodermale (huidgeleiding) activiteit werd gemeten op de middelvinger en ringvinger van de (niet-dominante) linkerhand. Pulsfrequentie (hier niet geanalyseerd) werd gemeten aan de linker wijsvinger. Beide signalen werden opgenomen met behulp van een BIOPAC MP150-systeem en software voor bevestigen met een bemonsteringssnelheid van 2000Hz. De gegevens werden low-pass offline gefilterd met een cutoff van 1 Hz.

fMRI data-acquisitie en voorverwerking

Functionele hersenactiviteit werd verkregen met behulp van een Siemens TrioTim 3T-scanner , die de hersenen bedekken in 26 vervlochten transversale plakjes (3,4-mm isotrope voxels), met een T2 * gewogen EPI GRAPPA-reeks (TR = 1,3, TE = 25 ms, draaihoek = 50 ° , FOV = 220 mm). Voorafgaand aan de voorverwerking van functionele gegevens werden tijdspunten geïdentificeerd die potentiële wereldwijde uitbijters (pieken) zijn, gebaseerd op het voldoen aan een van de volgende criteria: (a) absolute waarde van globaal signaal> 10 mediaan absolute afwijkingen (gek), of (b) mahalanobis afstand over plak-specifieke globale gemiddelden en ruimtelijke standaardafwijking> 10 mediaan absolute afwijkingen. Deze tijdstippen worden per run geïdentificeerd met behulp van recursieve uitsluiting van uitbijters in een step-down-test, zodat uitbijters worden verwijderd voordat recursief aanvullende uitbijters worden geïdentificeerd (drie iteraties). SPM8 werd gebruikt voor de voorbewerking van functionele afbeeldingen, met behulp van een standaard pipeline van bewegingscorrectie, plaktijdcorrectie, ruimtelijke normalisatie naar MNI-ruimte en ruimtelijke afvlakking van afbeeldingen met behulp van een 8 mm FWHM Gauss-kern. Voor ruimtelijke normalisatie werden T1-structurele MPRAGE-afbeeldingen (1 mm isomorfe voxels) eerst gekoppeld aan het gemiddelde functionele beeld en vervolgens genormaliseerd naar de SPM-sjabloon met behulp van uniforme segmentatie. Voorverwerkte functionele afbeeldingen werden opnieuw bemonsterd met een voxelgrootte van 3 × 3 × 3 mm.


We gebruikten multilevel algemene lineaire modellen (GLM) om de effecten te beoordelen van experimentele condities op single-trial verwachting en pijnbeoordelingen. Temperatuureffecten (48, 49, 50 ° C, gecodeerd als -1, 0 en 1) op pijnbeoordelingen werden in alle onderzoeken beoordeeld. Effecten van CS en sociale informatie (beide gecodeerd als respectievelijk −1 en 1, voor respectievelijk laag en hoog) op pijn werden alleen beoordeeld in 49 ° C-onderzoeken (48 van 96 onderzoeken), aangezien signalen niet onafhankelijk waren van de stimulus-temperatuur in 48 en 50 ° C proeven. Individuele verschillen in sociale en CS-effecten op verwachtingen (bètagewichten op het eerste niveau) werden doorgestuurd naar correlaties met gemiddelde hersenactiviteit in mediatorregio’s (zie conjunctieanalyse). Multilevel-mediation-analyse testte of verwachtingscijfers bemiddelden Sociale en CS-effecten op pijn. Alle statistische tests gebruikten een significantiedrempel van p t -testen tenzij anders aangegeven. Code voor alle analyses is beschikbaar op .

SCR-schattingen voor één proef waren verkregen met behulp van de SCRAlyze toolbox 109 , die maakt gebruik van een GLM-aanpak vergelijkbaar met standaard event-gerelateerde fMRI-analyse. De huidgeleidingstijdreeksen van elke deelnemer was laagdoorlaatfilter (1 Hz cutoff) en genormaliseerd. Regressors voor single-trial pijnaanvallen waren geconvolueerd met een canonieke SCR-functie 110 sup> en aangepast aan de tijdreeksgegevens, wat bètabattingen voor één proef voor SCR’s opleverde. Parallel aan de analyse van gedragsgegevens werden multilevel GLM’s gebruikt om de effecten van experimentele omstandigheden op SCR’s in 49 ° C-proeven te testen.

De functionele beeldvormingsgegevens van elke deelnemer werden voorgelegd aan een GLM met regressoren voor enkele proeven voor elke prikkel voor hittepijn (gemodelleerd als een stokfunctie). De GLM omvatte verder event-gerelateerde regressors voor de vier verschillende cue-condities (2 Social × 2 CS), ratings voor verwachtingen en pijnratings (regressors in boxcar met de duur van de responstijd). Een totaal van 24 bewegingsregressors (bewegingsschattingen voor verplaatsing en rotatie in drie dimensies, hun derivaten, gekwadrateerde bewegingsschattingen en derivaten van gekwadrateerde bewegingsschattingen) en spike-regressors (gecodeerd als 1 voor het uitbijtertijdstip en nul voor alle andere tijdstippen ) werden toegevoegd als regressor die niet van belang was om te controleren op bewegingsartefacten. Single-trial regressoren met variantie-inflatiefactoren> 2.5 (wat wijst op potentiële multicollineariteit) werden uitgesloten van latere analyses. SPM8 en Matlab2014b werden gebruikt voor parameterschatting.

Bèta-schattingen in één proef van door pijn veroorzaakte functionele BOLD-activiteit in 49 ° C-proeven (om de temperatuur te controleren) werden onderworpen aan multilevel hersenbemiddelingsanalyse (code beschikbaar op ). Hersenbemiddelingsanalyse identificeert drie statistische paden om de causale effecten van experimentele variabelen (hier: CS en sociale informatie) op uitkomstmaten (pijn) te karakteriseren: (1) pad a karakteriseert het effect van de experimentele factor ( CS HOOG > CS LAAG en Sociaal HOOG > Sociaal LAAG ) over hersenactiviteit in elke voxel, (2) pad b weerspiegelt de relatie tussen hersenactiviteit en de uitkomst, dwz pijnbeoordelingen, en (3) pad ab weerspiegelt hersenactiviteit die formeel het causale verband tussen experimentele factor en hersenen medieert uitkomst, waardoor de sterkte van het directe pad c ‘aanzienlijk wordt verminderd. De resulterende statistische kaarten werden met P 17 , 41 (komt overeen met een voxel-niveau van p i > = 0.0014 voor Social en p = 0.0010 voor CS-effecten). Aangrenzende activiteit werd niet gecorrigeerd voor p p 5 ) op ongecorrigeerde drempel van p p p

Om de overlapping van de herseneffecten met grootschalige hersennetwerken te illustreren, hebben we de ruimtelijke correlatie berekend (Pearson’s r ) van de drempelkaarten met zeven eerder gepubliceerde rusttoestandnetwerken zoals geïdentificeerd in een groot ( N = 1000 deelnemers) voorbeeld 48 . Verder werden drempelkaarten vergeleken met de Neurosynth-database (525 term-gebaseerde meta-analytische afbeeldingen, 2013 gegevensvrijgave van, Yarkoni, et al. 49 ) om de tien unieke meest positief gecorreleerde termen te identificeren die aan de activeringskaarten zijn gekoppeld. De Matlab-toolbox voor het minen van tekst werd gebruikt om wordcloud-plots van de gedecodeerde termen te maken, waarbij de kleurhelderheid de toenemende correlatiesterkte van termen met kaarten reflecteerde (willekeurig geschaald). Om de bijdrage van verschillende delen van het frontopariëtale netwerk te onderzoeken, hebben we eerst individuele (z-gescoorde) individuele (onbeperkte) pad a beta-afbeeldingen genormaliseerd en vervolgens de gemiddelde activering in het frontopariëtale netwerk en in de drie subnetwerken ervan berekend aan elke zijde (rechter- en linkerbediening A, B en C) voor elk onderwerp, met behulp van een 17-netwerkverdeling 51 .

Om te testen op overlap tussen sociale informatie en CS-effecten, berekenden we de kruising van hersengebieden die effecten vertoonden voor beide typen signalen op P i> p a als pad ab effecten (Fig. 2 ). Verder hebben we, om te testen op hersengebieden die zowel bemiddeling (pad ab ) als pad a effecten vertoonden, het snijpunt berekend van hersengebieden die beide pad a en pad ab -effecten op P p 3a ) en CS-effecten (Fig. 3b ). Deze test gebruikt de conjunctie null 49 , wat vereist dat elk effect significant is. We visualiseerden resultaten van de conjunctieanalyse die significant waren op een niet-gecorrigeerd niveau, maar alleen als die naast voxels waren die effecten vertoonden op het strengere FDR-gecorrigeerde niveau. Om de rol van verwachtingen binnen en tussen deelnemers te testen, hebben we voor elke proef ruimtelijk gemiddelde bèta-schattingen binnen deze conjunctie-regio’s gebruikt en deze teruggebracht tot verwachtingen voor een enkele proef (gebruik GLM op meerdere niveaus, zie hellingspercelen in Fig. 3 ).

Om de ruimtelijke overeenkomst van sociale en CS-bemiddelingseffecten in elk grootschalig netwerk te illustreren, hebben we het bèta-gewicht van elke voxel uitgezet voor het CS-bemiddelingseffect (op de y -as) als een functie van het sociale bemiddelingseffect (op de x -as). We hebben de resulterende spreidingsplot vervolgens verdeeld in acht octanten die grofweg de richtingen definiëren van gedeeld positief (2 oktober), gedeeld negatief (6 oktober), en unieke sociale of CS-positieve en negatieve ongelimiteerde activeringen (uniek sociaal positief in 3 oktober, negatief in Octant 7; uniek CS-positief in Octant 1, negatief in Octant 5). Negatief gecorreleerde effecten van sociale en CS-bemiddeling zijn te zien in Octants 4 en 1. Ter illustratie, patronen van unieke en gedeelde effecten, voxels die vallen in Octants 1 (unieke CS-bemiddeling), 2 (gedeelde) en 3 (unieke Sociale bemiddeling ), werden vervolgens uitgezet op laterale en mediale hersenoppervlakken (onbeperkt).

Samenvatting van de rapportage

Meer informatie over onderzoeksontwerp is beschikbaar in de Nature Research Reporting Summary gekoppeld aan dit artikel.



De brongegevens die onder Fig. 1 ce, 3 ab, 4 a, 5a-b , en Aanvullende Fign. 2 ac, 5 en 6b worden geleverd als brongegevensbestand. Contrastafbeeldingen zijn beschikbaar op Neurovault ( ). Andere gegevens kunnen op redelijk verzoek van de auteurs worden verkregen.


Code is beschikbaar op .


  1. 1.

    Knill, DC & Pouget, A. Het Bayesiaanse brein: de rol van onzekerheid in neurale codering en berekening. Trends Neurosci. 27 , 712–719 (2004).

  2. 2.

    Friston, K. Het vrije energie-principe: een uniforme hersentheorie? Nat. Neurosci. 11 , 127–138 (2010).

  3. 3.

    Summerfield, C. & de Lange, FP Verwachting in perceptuele besluitvorming: neuraal en computationeel mechanismen. Nat. Neurosci. 15 , 745–756 (2014).

  4. 4.

    Crum, A. & Zuckerman, B. Veranderende mentaliteit om de effectiviteit van de behandeling te verbeteren. JAMA 317 , 2063–2064 (2017).

  5. 5.

    Wager, TD & Atlas, LY De neurowetenschap van placebo-effecten: context verbinden, leren en Gezondheid. Nat. Neurosci. 16 , 403–418 (2015).

  6. 6.

    Benedetti, F. Placebo-effecten: van het neurobiologische paradigma tot translationele implicaties. Neuron 84 , 623–637 (2014).

  7. 7.

    Büchel, C., Geuter, S., Sprenger, C. & Eippert, F Placebo-analgesie: een voorspellend coderingsperspectief. Neuron 81 , 1223–1239 (2014).

  8. 8.

    Kok, P., Jehee, JFM & de Lange, FP Minder is meer: ​​verwachting scherpt voorstellingen in de primaire visuele cortex. Neuron 75 , 265–270 (2012).

  9. 9.

    Li, V., Herce Castañón, S., Solomon, JA, Vandormael, H . & Summerfield, C. Robuuste middeling beschermt beslissingen tegen ruis in neurale berekeningen. PLoS Comput Biol. 13 , e1005723 (2017).

  10. 10.

    Carlino, E. et al. Rol van expliciete verbale informatie bij geconditioneerde analgesie. Eur. J. Pain. 19 , 546–553 (2015).

  11. 11.

    Frisaldi, E. et al. Het placebo-effect op bradykinesie bij de ziekte van Parkinson met en zonder voorafgaande conditionering van het geneesmiddel. Mov. Disord. 32 , 1474–1478 (2017).

  12. 12.

    Doll, BB, Jacobs, WJ, Sanfey, AG & Frank, MJ Instructiecontrole over leren van versterking : een gedrags- en neurocomputationeel onderzoek. Brain Res . 1299 , 74–94 (2009).

  13. 13.

    Biele, G., Rieskamp, ​​J., Krugel, LK & Heekeren, HR De neurale basis van het volgende advies. PLoS Biol . 9 , (2011).

  14. 14.

    Staudinger, MR & Büchel, C. Hoe initiële bevestigende ervaring de schadelijke invloed van slecht advies versterkt. NeuroImage 76 , 125–133 (2013).

  15. 15.

    Behrens, TEJ, Hunt, LT, Woolrich, MW & Rushworth, MFS Associative learning of sociale waarde. Natuur 456 , 245–249 (2008).

  16. 16.

    Atlas, LY, Doll, BB, Li, J., Daw, ND & Phelps , EA Instructed Knowledge geeft vorm aan feedback-gestuurd aversief leren in striatum en orbitofrontale cortex, maar niet in de amygdala. eLife Sci. 5 , e15192 (2016).

  17. 17.

    Atlas, LY, Bolger, N., Lindquist, MA & Wager, TD Brain mediators van voorspellende cue-effecten op waargenomen pijn. J. Neurosci. 30 , 12964–12977 (2010).

  18. 18.

    Atlas, LY & Wager, TD Hoe verwachtingen pijn vormgeven. Neurosci. Lett. 520 , 140–148 (2012).

  19. 19.

    Sharvit, G., Vuilleumier, P., Delplanque, S. & Corradi-Dell’Acqua , C. Cross-modale en modaliteit-specifieke verwachtingseffecten tussen pijn en walging. Sci. Rep. 5 , 17487 (2015).

  20. 20.

    Enck, P., Bingel, U., Schedlowski, M. & Rief, W. De placebo-reactie in de geneeskunde: minimaliseren, maximaliseren of personaliseren? Nat. Rev. Drug Disco. 12 , 191–204 (2013).

  21. 21.

    Colloca, L. & Miller, FG Hoe placebo-reacties worden gevormd: een leerperspectief . Philos Trans. R. Soc. Lond. B 366 , 1859–1869 (2011).

  22. 22.

    Koban, L., Jepma, M., Geuter, S. & Wager, TD Wat zit er in een woord? Hoe instructies, suggesties en sociale informatie pijn en emotie veranderen. Neurosci. Biobehav Rev. 81 , 29–42 (2017).

  23. 23.

    Barrett, LF & Simmons, WK Interoceptieve voorspellingen in de hersenen. Nat. Neurosci. 16 , 419–429 (2015).

  24. 24.

    Schafer, SM, Geuter, S. & Wager, TD Mechanismen van placebo-analgesie: a duaal procesmodel op basis van inzichten uit vergelijkingen tussen verschillende soorten. Prog. Neurobiol. 160 , 101–122 (2017).

  25. 25.

    Summerfield, C. et al. Voorspellende codes voor komende waarneming in de frontale cortex. Wetenschap 314 , 1311–1314 (2006).

  26. 26.

    Rahnev, D., Lau, H. & de Lange, FP Voorafgaande verwachtingen moduleert de interactie tussen sensorische en prefrontale regio’s in het menselijk brein. J. Neurosci. 31 , 10741-10748 (2011).

  27. 27.

    Mulder, MJ, Wagenmakers, E.-J., Ratcliff, R., Boekel, W . & Forstmann, BU Bias in de hersenen: een diffusiemodelanalyse van eerdere waarschijnlijkheid en potentiële uitbetaling. J. Neurosci. 32 , 2335-2343 (2012).

  28. 28.

    Heekeren, HR, Marrett, S., Bandettini, PA & Ungerleider, LG Een algemeen mechanisme voor perceptuele besluitvorming in het menselijk brein. Natuur 431 , 859–862 (2004).

  29. 29.

    Li, J., Delgado, MR & Phelps, EA Hoe geïnstrueerde kennis de neurale moduleert systemen van beloningsleren. PNAS 108 , 55–60 (2011).

  30. 30.

    Doll, BB, Hutchison, KE & Frank, MJ Dopaminergische genen voorspellen individuele verschillen in vatbaarheid naar bevestiging bias. J. Neurosci. 31 , 6188–6198 (2011).

  31. 31.

    Schenk, LA, Sprenger, C., Onat, S., Colloca, L. & Büchel , C. Onderdrukking van striatale voorspellingsfouten door de prefrontale cortex bij placebo-hypoalgesie. J. Neurosci. 37 , 9715–9723 (2017).

  32. 32.

    Plassmann, H., O’Doherty, J., Shiv, B. & Rangel, A Marketingacties kunnen neurale representaties van ervaren plezierigheid moduleren. PNAS 105 , 1050-1054 (2008).

  33. 33.

    Gazzaley, A. & Nobre, AC Top-down modulatie: overbruggen van selectieve aandacht en werken geheugen. Trends Cogn. Sci. 16 , 129–135 (2012).

  34. 34.

    Miller, EK & Cohen, JD Een integratietheorie van de prefrontale cortexfunctie. Annu Rev. Neurosci. 24 , 167–202 (2001).

  35. 35.

    Forstmann, BU, Brown, S., Dutilh, G., Neumann, J. & Wagenmakers, E.-J. Het neurale substraat van eerdere informatie bij perceptuele besluitvorming: een modelgebaseerde analyse. Voorzijde Hum. Neurosci. 4 , 40 (2010).

  36. 36.

    Schacter, DL, Addis, DR & Buckner, RL Het verleden onthouden om de toekomst voor te stellen: het toekomstige brein . Nat. Neurosci. 8 , 657–661 (2007).

  37. 37.

    Andrews-Hanna, JR, Smallwood, J. & Spreng, RN Het standaardnetwerk en zelf gegenereerde gedachte: componentprocessen, dynamische controle en klinische relevantie. Ann. N.Y Acad. Sci. 1316 , 29-52 (2014).

  38. 38.

    Geuter, S., Koban, L. & Wager, TD De cognitieve neurowetenschap van placebo-effecten: concepten, voorspellingen en fysiologie. Annu Rev. Neurosci. 40 , 167–188 (2017).

  39. 39.

    Bingel, U., Lorenz, J., Schoell, E. , Weiller, C. & Büchel, C. Mechanismen van placebo-analgesie: rACC-werving van een subcorticaal antinociceptief netwerk. Pijn 120 , 8-15 (2006).

  40. 40.

    Tinnermann, A., Geuter, S., Sprenger, C., Finsterbusch, J . & Büchel, C. Interacties tussen hersenen en ruggenmerg bemiddelen waarde-effecten bij nocebo-hyperalgesie. Wetenschap 358 , 105–108 (2017).

  41. 41.

    Koban, L., Kross, E., Woo, C.-W., Ruzic, L. & Wager, TD Frontale hersenstamroutes die placebo-effecten op sociale afwijzing bemiddelen. J. Neurosci. 37 , 3621–3631 (2017).

  42. 42.

    Koban, L. & Wager, TD Voorbij conformiteit: sociale invloeden op pijnrapporten en fysiologie. Emotie 16 , 24–32 (2016).

  43. 43.

    Wager, TD et al. Een op fMRI gebaseerde neurologische handtekening van fysieke pijn. N. Engl. J. Med 368 , 1388–1397 (2013).

  44. 44.

    Zunhammer, M., Bingel, U., Wager, TD & Consortium, P. Placebo effecten op de neurologische pijnhandtekening: een meta-analyse van individuele magnetische gegevens van functionele resonantie beeldvorming van de deelnemer. JAMA Neurol. 75 , 1321–1330 (2018).

  45. 45.

    Kragel, PA, Koban, L., Barrett, LF & Wager, TD Representatie, patrooninformatie en hersensignaturen: van neuronen tot neuroimaging. Neuron 99 , 257–273 (2018).

  46. 46.

    Woo, C.-W. et al. Kwantificerende cerebrale bijdragen aan pijn voorbij nociceptie. Nat. Commun. 8 , 14211 (2017).

  47. 47.

    Kenny, DA, Korchmaros, JD & Bolger, N. Bemiddeling op lager niveau in modellen met meerdere niveaus. Psychol. Methoden 8 , 115–128 (2003).

  48. 48.

    Thomas Yeo, BT et al. De organisatie van de menselijke hersenschors geschat door intrinsieke functionele connectiviteit. J. Neurophysiol. 106 , 1125-1165 (2011).

  49. 49.

    Yarkoni, T., Poldrack, RA, Nichols, TE, Van Essen, DC & Wager, TD Grootschalige geautomatiseerde synthese van functionele neuroimaginggegevens van de mens. Nat. Methoden 8 , 665–670 (2011).

  50. 50.

    Nichols, T., Brett, M., Andersson, J., Wager, T. & Poline , J.-B. Geldige conjunctie-inferentie met de minimale statistiek. NeuroImage 25 , 653–660 (2005).

  51. 51.

    Schaefer, A. et al. Lokaal-globale parcellatie van de menselijke hersenschors van intrinsieke functionele connectiviteit MRI. Cereb. Cortex 28 , 3095–3114 (2018).

  52. 52.

    Inzet, TD, Atlas, LY, Leotti, LA & Rilling, JK Individuele verschillen in placebo-analgesie voorspellen : bijdragen van hersenactiviteit tijdens anticipatie en pijnervaring. J. Neurosci. 31 , 439–452 (2011).

  53. 53.

    Carter, RM, Bowling, DL, Reeck, C. & Huettel, SA Een duidelijke rol van het tijdelijke-pariëtale knooppunt bij het voorspellen van sociaal geleide beslissingen. Wetenschap 337 , 109–111 (2012).

  54. 54.

    Zaki, J., Schirmer, J. & Mitchell, JP Sociale invloed moduleert de neurale berekening van de waarde. Psychol. Sci. 22 , 894–900 (2011).

  55. 55.

    Klucharev, V., Hytönen, K., Rijpkema, M., Smidts, A. & Fernández, G. Versterkingsleersignaal voorspelt sociale conformiteit. Neuron 61 , 140–151 (2009).

  56. 56.

    Izuma, K. & Adolphs, R. Sociale voorkeursmanipulatie in het menselijk brein. Neuron 78 , 563–573 (2013).

  57. 57.

    Roepstorff, A. & Frith, C. Wat staat bovenaan bovenaan controle over actie? Het delen van scripts en ‘top-top’-actiecontrole bij cognitieve experimenten. Psychol. Res. 68 , 189–198 (2004).

  58. 58.

    Wager, TD et al. Door placebo veroorzaakte veranderingen in FMRI in de anticipatie op en ervaring met pijn. Wetenschap 303 , 1162-1167 (2004).

  59. 59.

    Bräscher, A.-K., Becker, S., Hoeppli, M.- E. & Schweinhardt, P. Verschillende hersencircuits die controleerbare en oncontroleerbare pijn mediëren. J. Neurosci. 36 , 5013–5025 (2016).

  60. 60.

    Woo, C.-W., Roy, M., Buhle, JT & Wager, TD Verschillende hersensystemen bemiddelen de effecten van nociceptieve input en zelfregulatie op pijn. PLoS Biol. 13 , e1002036 (2015).

  61. 61.

    Cialdini, RB & Goldstein, NJ Sociale invloed: compliance en conformiteit. Annu Rev. Psychol. 55 , 591–621 (2004).

  62. 62.

    Necka, EA & Atlas, LY De rol van sociale en interpersoonlijke factoren bij placebo-analgesie. Int. Neurobiol. 138 , 161–179 (2018).

  63. 63.

    Yoshida, W., Seymour, B., Koltzenburg, M. & Dolan, RJ Onzekerheid verhoogt pijn: bewijs voor een nieuw mechanisme van pijnmodulatie waarbij het periaqueductale grijs betrokken is. J. Neurosci. 33 , 5638-5646 (2013).

  64. 64.

    Izuma, K. De neurale basis van sociale invloed en verandering van houding. Curr. Opin. Neurobiol. 23 , 456–462 (2013).

  65. 65.

    Campbell-Meiklejohn, DK, Bach, DR, Roepstorff, A., Dolan, RJ & Frith , CD Hoe de mening van anderen onze waardering van objecten beïnvloedt. Curr. Biol. 20 , 1165–1170 (2010).

  66. 66.

    Jepma, M., Koban, L., van Doorn, J., Jones, M. & Wager, TD Gedrags- en neuraal bewijs voor zelfversterkende verwachtingseffecten op pijn. Nat. Brommen. Gedrag 2 , 838–855 (2018).

  67. 67.

    Apps, MAJ, Rushworth, MFS & Chang, SWC De anterior cingulate gyrus en sociale cognitie: tracking de motivatie van anderen. Neuron 90 , 692–707 (2016).

  68. 68.

    Cole, MW, Laurent, P. & Stocco, A. Snel geïnstrueerd taak leren: een nieuw venster in het unieke vermogen van het menselijk brein voor flexibele cognitieve controle. Cogn. Beïnvloed gedrag. Neurosci. 13 , 1–22 (2013).

  69. 69.

    Lobanov, OV, Zeidan, F ., McHaffie, JG, Kraft, RA & Coghill, RC Van cue naar betekenis: hersenmechanismen die de constructie van verwachtingen van pijn ondersteunen. Pijn 155 , 129–136 (2014).

  70. 70.

    Corbetta, M. & Shulman, GL Controle van doelgerichte en stimulusgestuurde aandacht in de hersenen. Nat. Neurosci. 3 , 201-215 (2002).

  71. 71.

    Yu, C. & Smith, LB De sociale oorsprong van volgehouden aandacht in één jaar -oude menselijke zuigelingen. Curr. Biol. 26 , 1235–1240 (2016).

  72. 72.

    Doebel, S. & Munakata, Y. Groepsinvloeden op het aangaan van zelfcontrole: kinderen stellen bevrediging uit en waarderen het meer wanneer hun in-groep vertragingen en hun out-groep niet. Psychol. Sci. 29 , 738–748 (2018).

  73. 73.

    Monfardini, E. et al. De pure aanwezigheid van anderen verhoogt de hersenactiviteit in het aandachtsnetwerk (maar niet de motivatie). Cereb. Cortex 26 , 2427-2439 (2015).

  74. 74.

    Montgomery, GH & Kirsch, I. Klassieke conditionering en het placebo-effect. Pijn 72 , 107–113 (1997).

  75. 75.

    Koban, L., Kusko, D. & Wager, TD Generalisatie van geleerde pijnmodulatie hangt af van expliciet leren. Acta Psychol. 184 , 75–84 (2018).

  76. 76.

    Jensen, KB et al. Onbewuste activering van placebo- en nocebo-pijnreacties. PNAS 109 , 15959-15964 (2012).

  77. 77.

    Jensen, K., Kirsch, I., Odmalm, S., Kaptchuk, TJ & Ingvar, M. Klassieke conditionering van pijnstillende en hyperalgesische pijnreacties zonder bewust bewustzijn. PNAS 112 , 7863–7867 (2015).

  78. 78.

    Thompson, RF & Steinmetz, JE De rol van het cerebellum bij de klassieke conditionering van discreet gedrag reacties. Neurowetenschappen 162 , 732–755 (2009).

  79. 79.

    Kalmbach, BE, Ohyama, T., Kreider, JC, Riusech, F. & Mauk, MD Interacties tussen prefrontale cortex en cerebellum onthuld door conditionering van sporenoogleden. Leergeheugen. 16 , 86–95 (2009).

  80. 80.

    Clark, RE & Squire, LR Klassieke conditionering en hersensystemen: de rol van bewustzijn. Wetenschap 280 , 77–81 (1998).

  81. 81.

    Moyer, JR, Deyo, RA & Disterhoft, JF Hippocampectomie verstoort de oog-oogconditionering bij konijnen. Behav. Neurosci. 104 , 523-532 (1990).

  82. 82.

    Bushnell, MC, Čeko, M. & Low, LA Cognitieve en emotionele controle van pijn en verstoring van chronische pijn. Nat. Neurosci. 14 , 502–511 (2013).

  83. 83.

    Bingel, U. et al. Subcorticale structuren betrokken bij pijnverwerking: bewijs van fMRI in één onderzoek. Pijn 99 , 313–321 (2002).

  84. 84.

    Derbyshire, SWG et al. Pijnverwerking tijdens drie niveaus van schadelijke stimulatie produceert verschillende patronen van centrale activiteit. Pijn 73 , 431–445 (1997).

  85. 85.

    Liu, M.-G. & Chen, J. Rollen van de hippocampale formatie bij de verwerking van pijninformatie. Neurosci. Bull. 25 , 237–266 (2009).

  86. 86.

    Ploghaus, A. et al. Verergering van pijn door angst wordt geassocieerd met activiteit in een hippocampus netwerk. J. Neurosci. 21 , 9896–9903 (2001).

  87. 87.

    Vachon-Presseau, E. et al. Het stressmodel van chronische pijn: bewijs van basale cortisol en hippocampale structuur en functie bij mensen. Hersenen 136 , 815–827 (2013).

  88. 88.

    Apkarian, AV et al. De rol van volwassen hippocampale neurogenese bij aanhoudende pijn. Pijn 157 , 418–428 (2016).

  89. 89.

    Mutso, AA et al. Afwijkingen in het functioneren van de hippocampus met aanhoudende pijn. J. Neurosci. 32 , 5747–5756 (2012).

  90. 90.

    Berger, SE et al. Hippocampale morfologie bemiddelt bevooroordeelde herinneringen aan chronische pijn. NeuroImage 166 , 86–98 (2018).

  91. 91.

    Ochsner, KN et al. Bottom-up en top-down processen bij het genereren van emoties: gemeenschappelijke en verschillende neurale mechanismen. Psychol. Sci. 20 , 1322–1331 (2009).

  92. 92.

    Schafer, SM, Colloca, L. & Wager, TD Geconditioneerde placebo-analgesie blijft bestaan ​​als proefpersonen weten dat ze weten krijgen een placebo. J. Pijn. 16 , 412–420 (2015).

  93. 93.

    Colloca, L., Sigaudo, M. & Benedetti, F. De rol van leren in nocebo en placebo-effecten. Pijn 136 , 211–218 (2008).

  94. 94.

    Willroth, EC, Koban, L. & Hilimire, MR Sociale informatie beïnvloedt de emotionele ervaring en late positieve potentiële reactie op affectieve foto’s. Emotie 17 , 572–576 (2017).

  95. 95.

    Seligman, MEP Fobieën en paraatheid. Behav. Ther. 2 , 307–320 (1971).

  96. 96.

    Colloca, L. & Benedetti, F. Placebo-analgesie veroorzaakt door sociaal observationeel leren. Pijn 144 , 28–34 (2009).

  97. 97.

    Hunter, T., Siess, F. & Colloca, L. Sociaal geïnduceerde placebo-analgesie : een vergelijking van een vooraf opgenomen versus live face-to-face observatie. Eur. J. Pain. 18 , 914–922 (2014).

  98. 98.

    Egorova, N. et al. Niet zien of voelen is nog steeds geloven: bewuste en niet-bewuste pijnmodulatie na direct en observationeel leren. Sci. Rep. 5 , 16809 (2015).

  99. 99.

    Schenk, LA, Krimmel, SR & Colloca, L. Observeren om pijnverlichting te krijgen: actueel bewijs en potentieel mechanismen van sociaal aangeleerde pijnmodulatie. Pijn 158 , 2077–2081 (2017).

  100. 100.

    Olsson, A. & Phelps, EA Sociaal leren van angst. Nat. Neurosci. 10 , 1095-1102 (2007).

  101. 101.

    Haaker, J., Yi, J., Petrovic, P. & Olsson, A. Endogenous opioïden reguleren het leren van sociale bedreigingen bij mensen. Nat. Commun. 8 , 15495 (2017).

  102. 102.

    Lindström, B., Haaker, J. & Olsson, A. Een gemeenschappelijk neuraal netwerk bemiddelt op directe en sociaal angst leren. NeuroImage 167 , 121–129 (2018).

  103. 103.

    Coghill, RC, Sang, CN, Maisog, JM & Iadarola, MJ Pijnintensiteitsverwerking in het menselijk brein: een bilateraal, verdeeld mechanisme. J. Neurophysiol. 82 , 1934–1943 (1999).

  104. 104.

    López-Solà, M., Koban, L. & Wager, TD Pijn transformeren met prosociale betekenis : een functioneel onderzoek naar magnetische resonantie. Psychosom. Med. 80 , 814–825 (2018).

  105. 105.

    Villemure, C. & Bushnell, MC Mood beïnvloedt supraspinale pijnverwerking los van aandacht. J. Neurosci. 29 , 705–715 (2009).

  106. 106.

    Rainville, P., Duncan, GH, Price, DD, Carrier, B. & Bushnell, MC Pijn beïnvloedt gecodeerd in voorste cingulaat van de mens maar niet in somatosensorische cortex. Wetenschap 277 , 968–971 (1997).

  107. 107.

    Singer, T. et al. Empathie voor pijn omvat de affectieve maar niet sensorische componenten van pijn. Wetenschap 303 , 1157-1162 (2004).

  108. 108.

    Jepma, M., Jones, M. & Wager, TD De dynamiek van pijn: bewijs voor gelijktijdige site-specifieke gewenning en site-niet-specifieke sensibilisatie bij thermische pijn. J. Pijn. 15 , 734–746 (2014).

  109. 109.

    Bach, DR, Flandin, G., Friston, KJ & Dolan, RJ Tijdreeksanalyse voor snelle event-gerelateerde reacties van de huidgeleiding. J. Neurosci. Meth 184 , 224-234 (2009).

  110. 110.

    Bach, DR, Flandin, G., Friston, KJ & Dolan, RJ Modellering van gebeurtenisgerelateerde skin geleidbaarheid reacties. Int J. Psychophysiol. 75 , 349–356 (2010).

                    Referenties downloaden                 


We danken Megan Powell, Marianne Reddan en Choong-Wan Woo voor hulp bij het verzamelen van gegevens. Dit werk werd gefinancierd door subsidies van de NIMH (R01 MH076136) en een VENI-subsidie ​​van de Nederlandse Organisatie voor Wetenschappelijk Onderzoek (aan M.J.). Matlab-code voor analyses is beschikbaar op:



  1. Institute of Cognitive Science, University of Colorado Boulder, Muenzinger D244, 345 UCB, Boulder, CO, 80302 , VS

    • Leonie Koban
    • & Tor D. Wager
  2. Afdeling of Psychology and Neuroscience, University of Colorado Boulder, Muenzinger D244, 345 UCB, Boulder, CO, 80302, VS

    • Leonie Koban
    • & Tor D. Wager li >
  3. Brain and Spine Institute (ICM), Control-Interoception-Attention Team, 47 Boulevard de l’Hôpital, 75013, Parijs, Frankrijk h4 >

    • Leonie Koban

  4. Marketing Area, INSEAD, Boulevard de Constance, 77300, F ontainebleau, Frankrijk

    • Leonie Koban
  5. Afdeling psychologie, Universiteit van Amsterdam, Nieuwe Achtergracht 129B, 1018 WS, Amsterdam, Nederland

    • Marieke Jepma
  6. Afdeling Gedragsgeneeskunde en Klinische Psychologie, Afdeling kindergeneeskunde, Cincinnati Children’s Hospital Medical Center, University of Cincinnati, 3333 Burnet Avenue, MLC2 7031 Pain Research Center, Cincinnati, OH, 45229, VS

    • Marina López-Solà
  7. Afdeling psychologische en hersenwetenschappen, Dartmouth College, HB 6207, Moore Hall, Hanover, NH, 03755, VS

    • Tor D. Wager


  1. Zoek naar Leonie Koban in:

  2. Zoek naar Marieke Jepma in:

  3. Zoek naar Marina López-Solà in:

  4. Zoek naar Tor D. Weddenschap in: h3> li> ol> di v>


    L.K., M.J. en T.D.W. heeft het experiment geconceptualiseerd. L.K. de gegevens verzameld en geanalyseerd. T.D.W. financiering verkregen en toezicht houden op het project. L.K. schreef het originele ontwerp en maakte de figuren. M.L.S., M.J. en T.D.W. bijgedragen aan de interpretatie van de gegevens en aan het bewerken en herzien van het artikel.

    Corresponderende auteur

    Correspondentie met                  Leonie Koban a>.

Ethische verklaringen


Concurrerende belangen


De auteurs verklaren geen concurrerende belangen.


Aanvullende informatie h2>

Informatie over peer review: Nature Communications bedankt de anonieme reviewers voor hun bijdrage aan de peer review hiervan werk. Er zijn peerreviewer-rapporten beschikbaar.

Opmerking van de uitgever: Springer Nature blijft neutraal ten aanzien van claims in rechtsgebieden in gepubliceerde kaarten en institutionele connecties.

div >

Aanvullende informatie