Twee soorten fibroblastaandrijving artritis

Twee soorten fibroblastaandrijving artritis

juni 11, 2019 0 Door admin

CBD Olie kan helpen bij artrose. Lees hoe op MHBioShop.com


Huile de CBD peut aider avec l’arthrose. Visite HuileCBD.be


NIEUWS EN UITZICHTEN

Fibroblast-cellen bevorderen de ontwikkeling van reumatoïde artritis. De bevinding dat twee verschillende fibroblastpopulaties verschillende aspecten van de ziekte in muizen beïnvloeden, heeft implicaties voor pogingen om klinische behandelingen te ontwikkelen.

Thomas A. Wynn bevindt zich in de onderzoekseenheid voor ontsteking en immunologie, Pfizer, Cambridge, Massachusetts 02139, VS.

Contact

Fibroblasten zijn een soort cellen die in alle weefsels van het lichaam worden aangetroffen. Ze helpen de structurele integriteit van bindweefsels te behouden door het eiwitcollageen en andere componenten van het materiaal uit te scheiden die de extracellulaire matrix omvatten, die ondersteuning biedt voor naburige cellen 1 . Ondanks hun cruciale rol bij het handhaven van een gezonde weefselarchitectuur, wordt het steeds duidelijker dat fibroblasten ook kunnen bijdragen aan ontsteking en weefselbeschadiging bij verschillende auto-immuunziekten, waaronder reumatoïde artritis – een aandoening die wordt gekenmerkt door aanhoudende ontsteking, boterosie en de vernietiging van kraakbeen in de gewrichten 2 . Writing in Nature , Croft et al . 3 rapporteren bewijs dat aangeeft dat de progressie van reumatoïde artritis wordt aangestuurd door twee populaties van fibroblasten met verschillende genexpressieprofielen, zich bevinden in verschillende regio’s van het gewricht en bijdragen aan verschillende aspecten van de ziekte.

Het was voorheen onduidelijk of een enkele populatie van fibroblasten bijdraagt ​​tot de vernietiging van gewrichten die wordt waargenomen bij reumatoïde artritis, of dat er verschillende fibroblasttypen zijn met verschillende functionele activiteiten, zoals het geval lijkt te zijn bij andere ziekten waarbij fibroblasten een sleutelrol spelen 4 . Om dit te bestuderen onderzochten Croft en collega’s monsters van het synoviale membraan (lagen cellen rond een gewricht) van mensen met reumatoïde artritis. Ze vonden dat hoge expressie van het eiwit FAPα in deze weefsels sterk verband hield met de ontwikkeling van de progressieve vorm van de ziekte.

Bij het bestuderen van een muismodel van artritis gebruikten de auteurs een beeldvormende techniek om de expressie van FAPa in cellen 5 te volgen . Dit toonde aan dat hogere niveaus van FAPa-expressie correleren met een grotere ernst van ontstekingszwelling van de enkelgewrichten. Cellen die FAPα tot expressie brengen bleken te migreren naar het bot en kraakbeen – vereiste gedrag voor de cellen om daar vernietiging te veroorzaken.

Om de FAPα tot expressie brengende fibroblasten te karakteriseren, gebruikten de auteurs een techniek genaamd massacytometrie. Dit stelde hen in staat om twee verschillende populaties in het gewricht te identificeren (Fig. 1), waarbij één populatie zich in het synoviale membraan bevond in een gebied dat de voeringlaag (LL) wordt genoemd, en de andere zich bevindt in de sublijnlaag (SL). Of het eiwit Thy-1 (ook bekend als CD90) door deze cellen tot expressie werd gebracht, bood een manier om onderscheid te maken tussen de twee populaties, omdat Thy-1-expressie alleen met cellen in de SL is geassocieerd. Croft et al . ontdekte dat beide celpopulaties toenamen bij muisgewrichten toen artritis zich ontwikkelde, waarbij het aantal fibroblasten in de SL correleerde met de ernst van de ontsteking en het aantal fibroblasten in de LL geassocieerd was met kraakbeenschade. Dit leverde cruciale gegevens op waaruit bleek dat verschillende populaties mogelijk een rol spelen in verschillende aspecten van reumatoïde artritis.

Figuur 1 | Twee populaties fibroblasten hebben een verschillende rol bij reumatoïde artritis. Cellen genaamd fibroblasten dragen bij aan de ontwikkeling van reumatoïde artritis 2 , een aandoening gekenmerkt door schade aan de gewrichten die wordt gekenmerkt door ontsteking en de vernietiging van bot en kraakbeen. Met behulp van een muismodel van de ziekte en weefselmonsters van mensen met reumatoïde artritis, Croft et al . 3 rapporteren dat twee verschillende fibroblastpopulaties een specifieke rol bij de ziekte hebben. Eén populatie bevindt zich in de voeringlaag (LL) van het synoviaal membraan (cellagen die een gewricht omgeven). Deze fibroblasten brengen het eiwit FAPa tot expressie en zijn geassocieerd met afbraak van bot- en kraakbeen. De andere populatie brengt FAPa en het eiwit Thy-1 tot expressie en wordt gevonden in de sub-voeringlaag (SL) van het synoviale membraan. Deze fibroblasten worden geassocieerd met de ontsteking die wordt waargenomen bij de ziekte; ze brengen signaalmoleculen tot expressie, cytokinen genaamd, die immuuncellen kunnen aantrekken.

De auteurs onderzochten of er andere indicaties waren dat deze twee celpopulaties unieke subsets vertegenwoordigden met verschillende functionele rollen. Gebruikmakend van hun muismodel en het uitvoeren van eencellige RNA-sequentiëring 6 van cellen geïsoleerd uit het synoviale membraan op de piek van ontsteking (die werden geïsoleerd op een manier die immuuncellen uitsluit), identificeerden de auteurs vijf cellulaire groeperingen die verschillende genexpressieprofielen hadden . Eén groep kwam overeen met de FAPα tot expressie brengende, Thy-1-ontbrekende cellen in de LL en de andere vier waren onderscheiden subpopulaties van de FAPa- en Thy-1 tot expressie brengende cellen in de SL. Deze SL-cellen brachten veel genen tot expressie die coderen voor signalerende moleculen, cytokinen genaamd, die geassocieerd zijn met de immuunsysteemfunctie en ontsteking. Daarentegen brachten de cellen in de LL genen tot expressie die zijn geassocieerd met kraakbeen en boterosie. Deze onderscheidende patronen van genexpressie suggereerden dat de twee celpopulaties niet-overlappende functies in vivo zouden kunnen uitvoeren.

Om de functionele rol van de fibroblasten te beoordelen, gebruikten de auteurs hun muismodel van artritis 5 om fibroblasten te ledigen tijdens de initiatie en onderhoudsfasen van de ziekte. De uitputting van alle FAPα tot expressie brengende fibroblasten leidde tot een aanzienlijke vermindering van het aantal cellen in de synoviale membraan, hetgeen een algemene vermindering van de ontsteking suggereert. Het verlies van FAPα tot expressie brengende cellen correleerde ook met een vermindering van de dikte van het enkelgewricht in vergelijking met die bij dieren waarbij fibroblasten niet waren uitgeput.

Opvallend was dat de vermindering in synoviale ontsteking en gezamenlijke vernietiging, die werd gekwantificeerd door het beoordelen van de mate van verlies van kraakbeen en bot, werd waargenomen of de fibroblasten vroeg of laat in het verloop van de ziekte waren uitgeput. Deze bescherming tegen ziekteprogressie correleerde met een verlies van beide fibroblastpopulaties, maar niet met een verlies van pericyten, een type fibroblast gevonden geassocieerd met bloedvaten. De verminderde ontsteking ging gepaard met een afname van immuuncellen zoals neutrofielen, monocyten en macrofagen, die belangrijke oorzaken van ontsteking zijn. Interessant is dat macrofagen in het synoviale membraan van met FAPa-cellen verarmde muizen een patroon van genexpressie hadden dat kenmerkend is voor een ontstekingsremmende toestand. Dit roept de vraag op of met ziekte geassocieerde macrofagen een bron zijn van pro-inflammatoire cytokines, en ook of deze cellen een ontstekingsremmend profiel krijgen wanneer het aantal FAPα-exprimerende cellen wordt verminderd 7 . Dit werd echter niet specifiek bevestigd door de auteurs.

Om de individuele bijdragen van de twee fibroblastpopulaties rechtstreeks te testen, isoleerden de auteurs cellen die Thy-1 tot expressie brachten of misten, en injecteerden ze in de ontstoken gewrichten van arthritische muizen. Muizen die thy-1 tot expressie brengende fibroblasten ontwikkelden, ontwikkelden meer ernstige inflammatoire artritis, maar geen grotere bot- of kraakbeenvernietiging dan het geval was voor dieren die geen cellulaire transplantatie ontvingen. Daarentegen had injectie van fibroblasten die Thy-1 misten, geen invloed op het niveau van ontsteking, maar erosie van het bot was groter dan bij dieren die geen transplantatie hadden ontvangen. De auteurs concludeerden dat de subset van Thy-1 tot expressie brengende fibroblasten ontstekingen veroorzaakten door cytokinen te produceren, terwijl de fibroblast-subset zonder Thy-1 bijdroeg aan vernietiging van botten en kraakbeen.

Om te onderzoeken of hun bevindingen van belang kunnen zijn voor ziekten bij de mens, onderzochten de onderzoekers monsters van cellen uit de synoviale membraan van mensen met ofwel reumatoïde artritis of osteoartritis – een vorm van artritis gekenmerkt door gewrichtsschade maar weinig of geen ontsteking 8 . Ze ontdekten dat mensen met reumatoïde artritis een grotere populatie van fibroblasten hadden die FAPα en Thy-1 tot expressie brachten dan mensen met artrose. Toekomstige onderzoeken moeten bepalen of fibroblasten die FAPα tot expressie brengen maar Thy-1 missen, in grotere aantallen aanwezig zijn in de synoviale LL van mensen met reumatoïde artritis of artrose dan in de LL van gezonde mensen, omdat dit niet specifiek door de auteurs is onderzocht, maar voorspeld door hun model.

Deze opwindende bevindingen verhogen de mogelijkheid dat klinische strategieën kunnen worden ontwikkeld voor de selectieve uitputting, gerichte vervanging of functionele omzetting van fibroblast-subpopulaties. Dergelijke benaderingen zouden op een dag niet alleen behandelingsopties kunnen bieden voor reumatoïde artritis, maar ook voor een breed scala van chronische ontstekingsziekten.

Nature 570 , 169-170 (2019)

doi: 10.1038 / d41586-019-01594-9

Referenties

  1. 1.

    Lynch, MD & Watt, FM J. Clin. Investeren. 128 , 26-35 (2018).

  2. 2.

    Malmström, V., Catrina, AI & Klareskog, L. Nature Rev. Immunol. 17 , 60-75 (2017).

  3. 3.

    Croft, AP et al. Nature 570 , 246-251 (2019).

  4. 4.

    Huelsken, J. & Hanahan, D. Cell 172 , 643-644 (2018).

  5. 5.

    Roberts, EW et al. J. Exp. Med. 210 , 1137-1151 (2013).

  6. 6.

    Vallejos, CA, Risso, D., Scialdone, A., Dudoit, S. & Marioni, JC Nature Methods 14 , 565-571 (2017).

  7. 7.

    Vannella, KM & Wynn, TA Annu. Rev. Physiol. 79 , 593-617 (2017).

  8. 8.

    Loeser, RF, Goldring, SR, Scanzello, CR & Goldring, MB Arthritis Rheum. 64 , 1697-1707 (2012).

Referenties downloaden

Concurrerende financiële belangen

TAW’s werkgever Pfizer heeft goedgekeurde producten voor reumatoïde artritis goedgekeurd.

Meld u aan voor de dagelijkse nieuwsbrief van Nature Briefing

Blijf op de hoogte van wat belangrijk is in de wetenschap en waarom, met de hand geplukt uit de natuur en andere publicaties wereldwijd.

Inschrijven

Lees Meer