Ontdekking van een auto-antilichaamhandtekening voor de vroege diagnose van knieartrose: gegevens van het artrose-initiatief

Ontdekking van een auto-antilichaamhandtekening voor de vroege diagnose van knieartrose: gegevens van het artrose-initiatief

november 26, 2019 0 Door admin

Translating…


CBD Olie kan helpen bij artrose. Lees hoe op MHBioShop.com


Huile de CBD peut aider avec l’arthrose. Visite HuileCBD.be


 

Discovery of an autoantibody signature for the early diagnosis of knee osteoarthritis: data from the Osteoarthritis Initiative

Loading
  1. María Camacho-Encina1,
  2. Vanesa Balboa-Barreiro2,
  3. Ignacio Rego-Perez3,
  4. Florencia Picchi1,
  5. Jennifer VanDuin4,
  6. Ji Qiu4,
  7. Manuel Fuentes5,
  8. Natividad Oreiro6,
  9. Joshua LaBaer4,
  10. Cristina Ruiz-Romero1,
  11. Francisco J Blanco7

  1. 1 Grupo de Investigación de Reumatología, Unidad de Proteomica, INIBIC-Complejo Hospitalario Universitario A Coruña, SERGAS, Universidad de A Coruña, A Coruña, Spain

  2. 2 Grupo de Epidemiología Clínica y Bioestadística, INIBIC-Complejo Hospitalario Universitario A Coruña, SERGAS, Universidad de A Coruña, A Coruña, Spain

  3. 3 Grupo de Investigacion de Reumatologia, Unidad de Genomica, INIBIC-Complexo Hospitalario Universitario de A Coruña, SERGAS, Universidad de A Coruña, A Coruña, Spain

  4. 4 Virginia G. Piper Center for Personalized Diagnostics, Biodesign Institute-Arizona State University, Tempe, Arizona, USA

  5. 5 Department of Medicine and General Cytometry Service-Nucleus. Proteomics Unit. CIBER-ONC, Cancer Research Center (IBMCC/CSIC/USAL/IBSAL), Salamanca, Spain

  6. 6 Grupo de Investigacion Reumatologia, Unidad de Investigacion Clinica, INIBIC-Complejo Hospitalario Universitario A Coruña, SERGAS, Universidad de A Coruña, A Coruña, Spain

  7. 7 Grupo de Investigacion de Reumatologia, INIBIC-Complejo Hospitalario Universitario A Coruña, SERGAS, Departamento de Medicina, Universidad de A Coruña, A Coruña, Spain
  1. Correspondence to Dr Francisco J Blanco, Servicio de Reumatologia, INIBIC-Hospital Universitario A Coruña, A Coruña 15006, Spain; fblagar{at}sergas.es; Dr Cristina Ruiz-Romero; cristina.ruiz.romero{at}sergas.es

Abstract

Objective To find autoantibodies (AAbs) in serum that could be useful to predict incidence of radiographic knee osteoarthritis (KOA).

Design A Nucleic-acid Programmable Protein Arrays (NAPPA) platform was used to screen AAbs against 2125 human proteins in sera at baseline from participants free of radiographic KOA belonging to the incidence and non-exposed subcohorts of the Osteoarthritis Initiative (OAI) who developed or not, radiographic KOA during a follow-up period of 96 months. NAPPA-ELISA were performed to analyse reactivity against methionine adenosyltransferase two beta (MAT2β) and verify the results in 327 participants from the same subcohorts. The association of MAT2β-AAb levels with KOA incidence was assessed by combining several robust biostatistics analysis (logistic regression, Receiver Operating Characteristic and Kaplan-Meier curves). The proposed prognostic model was replicated in samples from the progression subcohort of the OAI.

Results In the screening phase, six AAbs were found significantly different at baseline in samples from incident compared with non-incident participants. In the verification phase, high levels of MAT2β-AAb were significantly associated with the future incidence of KOA and with an earlier development of the disease. The incorporation of this AAb in a clinical model for the prognosis of incident radiographic KOA significantly improved the identification/classification of patients who will develop the disorder. The usefulness of the model to predict radiographic KOA was confirmed on a different OAI subcohort.

Conclusions The measurement of AAbs against MAT2β in serum might be highly useful to improve the prediction of OA development, and also to estimate the time to incidence.

  • osteoarthritis
  • autoantibodies
  • biomarkers
  • prognosis
  • diagnosis

This is an open access article distributed in accordance with the Creative Commons Attribution Non Commercial (CC BY-NC 4.0) license, which permits others to distribute, remix, adapt, build upon this work non-commercially, and license their derivative works on different terms, provided the original work is properly cited, appropriate credit is given, any changes made indicated, and the use is non-commercial. See: http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/.

View Full Text

Statistics from Altmetric.com

Key messages

What is already known about this subject?

  • Autoantibodies (AAbs) are used as biomarkers in autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis or systemic lupus erythematosus. In these and other plethora of disorders, they can be detected at asymptomatic stages.

  • Although the presence of AAbs has been reported in the serum of patients with osteoarthritis (OA), they had not been previously associated with the incidence or progression of this disease.

What does this study add?

  • A specific panel of AAbs has been detected at baseline in individuals developing incident radiographic knee OA (KOA) during a 96-month follow-up period, compared with those who remained healthy.

  • Reactivity levels of AAbs against the beta subunit of the methionine adenosyltransferase (MAT2β-AAb) II enzyme are positively correlated with the time to OA incidence.

How might this impact on clinical practice or future developments?

  • The addition of MAT2β-AAb to a prognostic clinical model of incident radiographic KOA might significantly improve the identification at baseline of those individuals who will develop the disorder during a follow-up period of 96 months.

Introduction

Osteoarthritis (OA) is the most common arthritic disease involving movable joints and it is increasingly important in current ageing populations, leading to patient chronic disability.1 2 The current diagnostic methods are insensitive to detect the small changes occurring at early stages, when OA is characterised as an asymptomatic disease.1 To solve this problem, a molecular level of interrogation is hypothesised as the only alternative to detect the earliest phases of the disease process.2

Although OA is not considered an autoimmune disease, cell stress and extracellular matrix degradation may activate maladaptive repair responses, including pro-inflammatory pathways of innate immunity.3 Activation of the immune response usually involves the production of immunoglobulins against self-proteins or autoantibodies (AAbs), which can be detected in sera and used as biomarkers for early diagnosis.4 5 In this field, the Nucleic-Acid Programmable Protein Array (NAPPA) strategy has been widely used to detect AAbs in a high-throughput manner in many diseases,6 7 and has been employed in an exploratory study on sera from patients with OA.8 The NAPPA arrays are generated by printing full-length cDNAs encoding the target proteins with a tag on the surface of the array.9 Proteins are then transcribed and translated by a mammalian cell-free system and captured in situ by immobilised antibodies specific for the tag encoded at the carboxy-terminus of the amino acid sequence.10

The Osteoarthritis Initiative (OAI) is an ideal target population to detect relevant biomarker characteristics of earlier stages of the disease. It is a multi-centre, longitudinal and observational cohort study that has enrolled 4796 individuals which have been followed during 96 months.11 12 Among all these subjects, the OAI comprises participants without clinically significant knee osteoarthritis (KOA) at baseline, but selected on the basis of having specific characteristics that give them an increased risk of developing incident symptomatic KOA (incidence subcohort), and a reference control group whose participants did not have neither symptomatic KOA nor risk factors at baseline (non-exposed subcohort).

In the present study, serum samples at baseline from the incidence and non-exposed subcohorts of the OAI were analysed using NAPPA technology for the discovery of an AAb profile that could be associated with an early and asymptomatic stage of the disease. The objective was to detect AAbs useful to identify those asymptomatic individuals who will develop radiographic KOA before 96 months, and examine the putative relationship between their levels in serum and the time for OA incidence.

Materials and methods

Definition of incident radiographic KOA

In this case–control study, two main outcomes group, with one study knee per subject (target knee), were defined: the incident (n=146) and the non-incident group (n=181), both without clinically relevant radiographic KOA at baseline (Kellgren and Lawrence (KL) grade=0–1) in at least one knee (target knee). Incident radiographic KOA was defined by KL grade ≥2 in the target knee at some point between 12 and 96 months of follow-up.

Study design

A two-stage discovery approach (screening and verification) was designed to analyse the presence and putative usefulness of KOA-associated AAbs to predict the incidence of the disorder. The sera were blindly analysed and belonged to Caucasian participants from the incidence and non-exposed subcohorts of the OAI at the baseline visit (181 non-incidents and 146 incidents at 96 months). The prognostic clinical model generated to predict KOA development was later replicated in a total of 108 participants (65 non-incidents and 43 incidents at 96 months) from the progression subcohort of the OAI at the baseline visit. Detailed information about the workflow of the study is summarised and illustrated in figure 1.

Figure 1

Study design. A two-stage discovery approach (screening and verification) was designed to investigate the putative utility of AAbs to predict OA development. Sera from the non-exposed and incidence OAI subcohorts at baseline without radiographic KOA (KL=0–1) in at least one knee (target knee) were analysed in these two phases. Incident radiographic KOA was defined by KL ≥2 at 12–96 months of follow-up. In the screening phase, reactivity levels of AAbs against 2125 proteins were evaluated in 10 pooled serum samples at baseline per Study Group (incident and non-incident) using the NAPPA platform. Each pool was prepared by mixing equal volumes of 10 individual sera. In the verification phase, the sensitivity and specificity of the baseline levels of MAT2β-AAb to predict KOA incidence was confirmed by applying the NAPPA-ELISA technique on a total of 327 individual sera at baseline, which included the 200 samples used at the screening. Then, a logistic regression model was developed combining different clinical variables and MAT2β-AAb levels. The clinical variables selected as covariates are listed in table 2. Finally, the proposed prognostic model was replicated in 108 individual sera at baseline from participants of the progression subcohort of the OAI without radiographic KOA. AABs, autoantibodies; KOA, knee osteoarthritis; KL, Kellgren and Lawrence; MAT2β, methionine adenosyltransferase two beta; NAPPA, Nucleic-acid Programmable Protein Array; OA, osteoarthritis; OAI, Osteoarthritis Initiative.

NAPPA profiling of serum AAbs

The NAPPA core Centre for Personalised Diagnostics (CPD) at the Biodesign Institute (Arizona State University, USA) had all human genes from the DNASU (www.dnasu.org) on six different array sets: HC1−HC6. The HC5 set was selected for the screening on the basis of having the greatest number of genes that could be related with OA pathogenesis according to bibliography (listed in online supplementary table S1). The quality of DNA printing, protein expression and detection of the NAPPA slides were performed using the standard procedure of CPD,13 but incubating the expressed slides overnight with 150 µL of 1:20 (v/v) diluted serum. A titration assay was performed using serum dilutions from 1:20 down to 1:200 to identify an optimal dilution factor that provided an acceptable background without overwhelming the true signals.

The signal intensities obtained in the assay were normalised as described.14 To determine positive AAb response, a cut-off level was calculated by median intensity absolute deviation rule from all the spots through all the serum pools. The mean and SD of the mean were obtained for the incident and non-incident groups. The antigens that did not exhibit intensities over the cut-off were eliminated. A differential spot analysis was performed with the remaining antigens by Wilcoxon Rank-Sum test (p value

NAPPA-ELISA assay

In all, 500 ng of full-length methionine adenosyltransferase two beta (MAT2β) human recombinant protein fused to glutathione S-transferase (GST) were synthesised in vitro using the HeLa cell lysate-based protein in vitro transcription/translation (IVTT) system (Thermo Fisher Scientific). NAPPA-ELISA assay was performed as previously described8 with some variations. 96-well plates coated with 40 ng of anti-GST antibody were blocked 4 hours at room temperature with 5% milk-1×phosphate-buffered saline with tween (PBST) (0.02% Tween20). 50 µL of the IVTT-expressed recombinant human protein was transferred to each well and incubated at 4°C overnight on shaker. Plates were then washed and incubated with 1:20 (v/v) diluted sera. The presence of specific MAT2β-AAb was detected by incubation with horseradish peroxidase (HRP)-linked anti-Human IgG (Jackson ImmunoResearch Laboratories) diluted 1:1000 (v/v) in blocking buffer. After addition of tetramethyl-benzidine substrate, the absorbance signals at 450 nm were read on a Biotek Synergy four plate reader (Winooski, VT, USA). Levels of MAT2β-AAb were expressed in arbitrary units (a.u.) of absorbance.

Data analysis

The biological context network of MAT2β was analysed with the STRING (https://string-db.org/) bioinformatics webtool, using the K-means clustering method. Differences in the baseline reactivity levels of MAT2β-AAb were assessed by the Mann-Whitney U test and the association of this potential biomarker with OA incidence was evaluated with the OR. In addition, after assessment of cut-off values (tertiles) for MAT2β-AAb, patients with OA were categorised into high-level, medium-level and low-levels groups. Kaplan-Meier (KM) analyses were used to estimate and represent the survival probability, explained as the probability of not developing KOA in specific periods of time (12, 24, 36, 48, 72 and 96 months) depending on the tertiles of MAT2β-AAb reactivity levels of the participants.

To define prognostic models of OA, clinical data at baseline were obtained from the OAI database (https://data-archive.nimh.nih.gov/oai). Candidate non-radiographic clinical variables that may have prognostic value were selected based on the specific eligibility risk factor criteria for the incident subcohort of the OAI and prior published evidence suggesting a risk factor role in KOA incidence (online supplementary table S2). For all variables concerning the joint, knee-value predictors were recoded to indicate they were for the target knee. When neither or both knees have incident KOA, one of them was randomly selected and used in the analysis. In a primary step, univariable logistic regression analyses were employed to assess association between each variable with incident radiographic KOA. In a secondary step, a stepwise multivariable logistic regression analysis was performed to define a prognostic model of incident radiographic KOA.

The capacity of the models to predict OA incidence was evaluated using the AUC. The utility of the measurement of the reactivity levels of the potential biomarker was assessed by comparing the AUC of the covariates-only model with the AUC of the biomarker plus covariates model. Sensitivity, specificity and positive predictive value and negative predictive value were also estimated by the Youden Index to determine the validity and security of the models, and receiver operating characteristic (ROC) curves were evaluated. A nomogram was developed to facilitate application of the proposed prognostic model in a clinical setting. Finally, the validity of the proposed biomarker plus covariates model was evaluated by a replication analysis in a different set of participants from the OAI progression subcohort.

All regression analyses and KM curves were carried out using SPSS V.25 for Mac. Metrics were calculated using the pROC package in R.

Patient and public involvement

This research was done without patient involvement. Patients were not invited to comment on the study design and were not consulted to develop patient relevant outcomes or interpret the results. Patients were not invited to contribute to the writing or editing of this document for readability or accuracy.

Results

Identification of AAbs associated with the incidence of KOA

To search for AAbs in the serum that could be associated with a future development of KOA, a comprehensive AAb profiling against 2125 full-length proteins was performed by NAPPA. It was carried out comparing pools of serum samples at baseline from two groups: the incident group, which contains participants belonging to the incidence subcohort of the OAI who did develop radiographic KOA during the 96-month follow-up (n=100, 10 pools), and the non-incident group, which contains participants from the non-exposed subcohort that remained radiographically healthy (n=100, 10 pools).

A signal cut-off >1.1 was employed to assure a sufficient margin between positive and negative AAbs reactivities. Among the 2125 screened proteins, a total of 1031 proteins showed positive immunoreactivity (online supplementary table S3). Mean and SD values for all the proteins expressed on the array for the incident and non-incident groups are summarised in online supplementary table S3. From all the proteins over the cut-off, the Wilcoxon Rank-Sum test identified a total of six AAbs that reacted with six different proteins on the array (online supplementary table S4). Furthermore, as shown in online supplementary figure S1, visually discernible differences demonstrated that the normalisation criteria employed did neither create signal differences that do not exist, nor destroy true signal differences.

Verification of MAT2β-AAb levels as potential prognosis marker of OA incidence

To confirm the putative ability of any of these AAbs to predict the incidence of OA, anti-MAT2β was selected to be technically verified by NAPPA-ELISA in 327 individual serum samples, 200 of which (100 incidents and 100 non-incidents) were previously used at the screening phase. This selection was based on the role of MAT2β as negative regulatory subunit of the production of S-adenosylmethionine (SAMe), a main methyl donor in the human body and a widely used dietary supplement for OA management (AdoMet). In addition, its biological context network (online supplementary figure S2) suggests a bottleneck role of this protein in metabolic pathways that are known to be related with OA pathogenesis. After the subtraction of the negative control, we found positive reactivity against MAT2β in all the analysed sera. The higher baseline reactivity levels of MAT2β-AAb found in the incident group (0.58±0.22 vs 0.49±0.23 a.u., p=3.140E-04) verified our previous findings. The association of this potential biomarker with the clinical outcome and its ability to predict incidence of radiographic KOA were assessed and are summarised in table 1.

Table 1

MAT2β-AAb model assessment in the verification phase

Furthermore, we detected a significant decrease in anti-MAT2β reactivity levels with the time to KOA onset (p value=0.002), as it is shown in online supplementary figure S3. The association between the baseline reactivity levels of MAT2β-AAb in sera and the time to OA incidence were inferred by KM curves (figure 2). Individuals with low AAb levels at baseline (range=2.00E-3–0.39 a.u.) had a significant lower risk to develop KOA sooner in time than those with high (range=0.60–1.58 a.u., p=2.440E-04) or medium (range=0.39–0.60 a.u., p=5.000E-06) baseline levels. There were no significant differences in the time to KOA incidence when the high-level and medium-levels groups were compared (p=0.267).

Figure 2

Association of biomarker levels with the time to KOA incidence. Kaplan-Meier reliability analysis for MAT2β-AAb in the OAI participants included in this work, classified into three groups (low level, medium level and high level) after the calculation of a cut-off value (MAT2β-AAb tertiles). *Level of significance below 0.05 by the Log-Rank test. KOA, knee osteoarthritis; MAT2β-AAb, methionine adenosyltransferase two beta-autontibody; OAI, Osteoarthritis Initiative.

Predictive modelling of KOA incidence with the combination of clinical variables and MAT2β-AAb levels

A unique covariates-only model including age, sex, body mass index (BMI), frequent knee bending activity, history of knee injury and the Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index pain score was defined by stepwise multivariable logistic regression analysis. The clinical characteristics finally included in the model of the selected participants are presented in table 2. The results from the univariable logistic regression model of all the clinical variables analysed are shown in online supplementary table S5.

Table 2

Characteristics at baseline of the study participants in the verification and replication phases

The clinical model defined herein yielded an AUC (95% CI) of 0.81 (0.76–0.86). The addition of MAT2β-AAb to this model significantly improved the capacity to predict radiographic KOA development in the target knee (p=0.048), yielding an AUC of 0.83 (0.78–0.87). Figure 3A,B shows the results from this regression analysis, together with the metrics and the ROC curves obtained when comparing the covariates-only model with the MAT2β-AAb plus covariates model.

Figure 3

Prognostic model for incident radiographic KOA. (A) Metrics comparing the covariates-only model with the biomarker plus covariates model. (B) ROC curve for the models. (C) Nomogram of the biomarker plus covariates prognostic model. To use the nomogram, a straight edge on the top of the figure identifies the value on the points scale that corresponds to the score for each predictor (black arrows pointing up). In addition, the straight edge is aligned with the total points to determine probability at the bottom of the nomogram, once all the points for each predictor are summed. For example, a woman (18 points) of 45-year old (0 points), with a BMI of 23 kg/m2 (27 points), who is involved in an act ivity met frequente kniebuiging (21 punten), zonder geschiedenis van letsel (0 punten), een WOMAC pijnscore van 2,5 (10 punten), en waarvan de reactiviteitsniveaus van MAT2β-AAb in serum 1,2 a.u. waren. (57,5 punten) geeft een totaal van 133,5 punten. Deze waarde geeft haar een kans van 55,5% om radiografische KOA te ontwikkelen binnen een periode van 96 maanden (rode pijl naar beneden). a.u. willekeurige eenheden; AUC, gebied onder de curve; BMI, body mass index; KOA, knieartrose; MAT2p-AAb, methionine adenosyltransferase twee beta-autontibody; NPV, negatieve voorspellende waarde; OA, artrose; PPV, positief voorspellende waarde; ROC, werkingskenmerk ontvanger; WOMAC, Western Ontario en McMaster Universities Osteoartritis Index.

Om het gebruik van het voorgestelde prognostische model in een klinische routine te vergemakkelijken, is een nomogram ontwikkeld ( figuur 3C ) om de waarschijnlijkheid van een bepaald individu om KOA te ontwikkelen in de komende 96 maanden te bepalen.

Replicatieanalyse in een onafhankelijk OAI-subcohort

Het voorgestelde MAT2β-AAb plus covariaten-model werd gerepliceerd in een onafhankelijk reeks sera bij aanvang van deelnemers zonder KOA behorende tot het progressiesubcohort van de OAI. De klinische kenmerken van deze populatie zijn samengevat in tabel 2 . De AUC die in deze replicatieanalyse werd waargenomen, was 0,76 ( tabel 3 ) en vertoonde geen significante verschillen met die verkregen bij de verificatie. fase (p = 0,218). Bovendien bleven de gevoeligheid, specificiteit en voorspellende waarden zeer vergelijkbaar in zowel verificatie- als replicatiecohorten.

Tabel 3

Voorspellende capaciteit van het MAT2β-AAb plus covariaten model in de verificatie- en replicatiefasen

Discussie

Een van de kenmerken van een prognostische marker is het vermogen om het toekomstige voorkomen van een bepaalde ziekte te voorspellen bij mensen die deze niet hebben. 15 De productie van antilichamen tegen zelfeiwitten is een kenmerk van veel ziekten. 16 Gezien het feit dat AAb’s vaak in asymptomatische stadia kunnen worden gedetecteerd, 4 hebben ze mogelijk het potentieel om gevoelige individuen of populaties te identificeren en de prognose te vergemakkelijken. Het idee dat AAb’s kunnen worden gebruikt om een ​​ziektetoestand te voorspellen, is uitgebreid onderzocht bij verschillende aandoeningen, zoals kanker 17–19 a> of type 1 diabetes. 20 21 Op het gebied van reumatische aandoeningen hebben AAbs een fundamentele waarde in de diagnose van mensen met een auto-immuunpathogenese, zoals systemische lupus erythematosus 22 en reumatoïde artritis. 23

Hoewel OA niet als een auto-immuunziekte wordt beschouwd, is het immuunsysteem sterk gerelateerd aan vroege ziekte. 24 De bestaande literatuur met betrekking tot de aanwezigheid van AAb bij patiënten met artrose is echter beperkt. 8 25–27 Dit is inderdaad de eerste studie die het nut van AAbs evalueert om patiënten met asymptomatische artrose te stratificeren. Het gebruik van een grootschalige aanpak (NAPPA) maakte het zoeken naar een enorm aantal vermeende AAb’s mogelijk, wat de grootste screening is die tot nu toe is uitgevoerd op het gebied van OA. Met deze aanpak hebben we significante niveaus van reactiviteit geïdentificeerd van AAbs tegen zes verschillende eiwitten die zijn geassocieerd met de toekomstige incidentie van de ziekte. Op dit punt moet een kenmerk van deze aanpak in overweging worden genomen bij het interpreteren van de hierin gepresenteerde bevindingen: de lage sera-verdunningen die in dit werk worden gebruikt, leiden tot de primaire detectie van klasse M-immunoglobulinen (IgM), die, in tegenstelling tot IgG’s, geen immuun geheugen. IgM’s worden echter niet onderworpen aan immunoregulatie 28 en worden vroeg in de immuunrespons gevormd. Daarom kunnen specifieke antilichamen van de IgM-klasse belangrijk zijn bij de diagnose van chronische ziekten. 29

De resultaten voor MAT2β-AAb zijn geverifieerd op 327 individuele monsters bij aanvang van het OAI-cohort, wat een robuuste evaluatie biedt van zijn vermogen om patiënten bij aanvang te classificeren als incident of niet-incident tijdens een periode van 96 maanden. Bovendien vertoonden KM-krommen een significante associatie van de basisreactiviteitsniveaus van MAT2p-AAb met de tijd van het verschijnen van KOA. Deze statistische benadering is op grote schaal gebruikt in kankerbiomarkers 30–32 en is onlangs geïntroduceerd op het gebied van reumatologie. 33 34 Interessant genoeg toonden onze resultaten aan dat hogere basisreactiviteitsniveaus van dit AAb resulteren in een snellere ontwikkeling van radiografische KOA.

MAT2β is de regulerende subeenheid die verantwoordelijk is voor het verbeteren of remmen van de synthese van SAMe. Deze laatste verbinding speelt een vitale rol in methylatie-, transsulfuration- en aminopropylation-routes, 35 en is gebruikt als voedingssupplement voor OA-beheer. 35–38 Hoewel er geen aanwijzingen zijn voor de directe betrokkenheid van MAT2β bij OA, zijn fundamentele rol in belangrijke biologische processen voor de pathogenese van deze ziekte (online aanvullend figuur S2 ) maakt het een potentiële marker van belang . Vreemd genoeg is dit eiwit niet opgenomen in de vlakke reeksen of de NAPPA die eerder door onze groep is ontwikkeld voor de screening van OA-geassocieerd AAb. 8

Het alleen-MAT2β-AAb-model toonde een bescheiden vermogen om radiografische KOA-ontwikkeling te voorspellen, met een AUC van 0,62 met een specificiteit van 39% en een gevoeligheid van 86%. Op het gebied van OA komt deze bescheiden voorspellende capaciteit overeen met die voor verschillende biomarkers die de afgelopen jaren zijn geëvalueerd om relevante OA-progressie te voorspellen. Eckstein en zijn medewerkers onderzochten bijvoorbeeld de relatie van 15 moleculaire markers met structurele progressie op basis van femorotibiaal kraakbeenverlies. 39 De sterkste voorspellers van longitudinaal dunner waren serum C-terminaal telopeptide van collageen type I (CTX-I) en plasma N-terminaal propeptide van type II procollagen, met AUC’s van respectievelijk 0,65 en 0,64, maar alle resterende biomarkers vertoonden AUC’s 40 urine CTX-II ook een beperkte voorspellende capaciteit (AUC ≤0,63). Recent hebben Kraus en medewerkers een doelset van 18 biochemische markers (basislijn- en tijdgeïntegreerde concentraties (TIC’s) gedurende 12 en 24 maanden) onderzocht als voorspellers van symptomatische en radiografische KOA-progressie. 41 Van alle was de beste enkele biomarker de 24 M TIC CTX-II gemeten in urine, wat een AUC = 0,58 opleverde.

Met als doel het definiëren van een bruikbaar niet-radiografisch prognostisch model gericht op KOA, verschillende niet-radiografische klinische factoren gerelateerd aan het risico op incident KOA in de literatuur 42–44 zijn in deze studie geanalyseerd met behulp van univariabele logistische regressieanalyse om te zoeken naar significante voorspellers. Het is belangrijk om aan te geven dat dit onderzoek is gebaseerd op een blanke Amerikaanse bevolking, die mogelijk niet alle factoren omvat die de aanleg voor artrose vergroten. Van de klinische variabelen die uiteindelijk in het model werden opgenomen, vertoonde de geschiedenis van knieblessure de hoogste OK, die aanzienlijk lager was dan de reactiviteitsniveaus van MAT2β – AAb (OR 2,57 versus 5,99) voor incidenten. Zoals hierin getoond resulteerde het gebruik van stapsgewijze multivariabele regressieanalyse in één prognostisch model van KOA-incidentie met een AUC = 0,81. Gebruikmakend van gegevens van individuen in het Rotterdamse onderzoek, werd een voorspellingsmodel gedefinieerd dat klinische factoren gebruikt die een AUC van 0,66 opleveren. 45 a > In een andere studie definieerden Zhang en medewerkers een model van de incidentie van radiografische KOA met gegevens van het Nottingham-cohort, het OAI-cohort en de studie Genetics of Osteoarthritis and Lifestyle (GOAL). 46 Dit model, inclusief variabelen zoals leeftijd, geslacht, BMI, beroepsrisico, familiegeschiedenis en knieblessure, leverde de grootste AUC (0,74) op in de GOAL-populatie in vergelijking met de OAI (AUC = 0,60) en de Nottingham (AUC = 0,69). In ons geval kan het opmerkelijk hoge vermogen om het uiterlijk van radiografische KOA te voorspellen met behulp van dit model met alleen covariaten, te wijten zijn aan de hoge prevalentie van de ziekte in ons verificatiecohort (45% van de incidenten). De toepassing van dit model in de hele OAI-database leverde inderdaad een lagere AUC op (AUC

Ondanks de vrij lage AUC van MAT2β-AAb , de toevoeging van deze potentiële biomarker aan het model met alleen prognostische covariaten leidde tot een toename van het discriminerende vermogen (AUC = 0,83), aangezien deze toename statistisch significant is (p = 0,048). Een vergelijkbare verbetering, maar in dit geval niet significant, werd eerder gerapporteerd door uCTX-II-niveaus op te nemen in een klinisch voorspellingsmodel voor KOA. 45 Op dit moment is het belangrijk om rekening te houden met het feit dat bij alle patiënten die bij dit onderzoek betrokken waren, 42,5% van hen al radiografische OA had ontwikkeld in de off-target knie (KL ≥2). Niettemin hebben we waargenomen dat het prognostisch vermogen van MAT2β-AAb-waarden behouden blijft na het verwijderen van proefpersonen met contralaterale artrose bij aanvang (AUC = 0,61 (0,54-0,68)). Bovendien verbeterde de opname van de aanwezigheid van contralaterale OA in het voorgestelde MAT2β-AAb plus covariaten-model de voorspellende capaciteit niet (p = 0,093). Dit versterkt het nut van deze biomarker om de incidentie van KOA te voorspellen zonder dat radiografische informatie van de patiënten nodig is, waardoor blootstelling aan schadelijke straling wordt vermeden. Ten slotte werd het prognostische model dat baseline niveaus van MAT2β-AAb combineert met klinische variabelen gerepliceerd in een onafhankelijke populatie, wat het vermeende nut bevestigt om het verschijnen van radiografische KOA te voorspellen en sterk suggereert dat het generaliseerbaar kan zijn voor de bredere populatie.

Samenvattend toont de huidige studie aan dat een hoge antilichaamreactiviteit tegen MAT2β-eiwit in serum bij aanvang wordt geassocieerd met personen die incidentele radiografische KOA zullen ontwikkelen, en ook met een eerder optreden van de ziekte. Onze resultaten suggereren dat de opname van MAT2β-AAb in een klinisch prognostisch model voor radiografische KOA de identificatie van personen zou kunnen verbeteren die de ziekte vóór 96 maanden zullen ontwikkelen.

Erkenningen

De auteurs erkennen de steekproef en de gegevensverzameling van de OAI, een publiek-privaat partnerschap bestaande uit vijf contracten (N01-AR-2-2258; N01-AR-2–2259; N01-AR-2–2260; N01-AR-2–2261 en N01-AR-2–2262) gefinancierd door de NIH.

span>

Bekijk abstract

      Div>

           

Machtigingen aanvragen

          

Als u een of meer van dit artikel opnieuw wilt gebruiken, gebruikt u de onderstaande link om naar de RightsLink-service van het Copyright Clearance Center te gaan. U krijgt een snelle prijs en directe toestemming om de inhoud op veel verschillende manieren opnieuw te gebruiken.

      Div>

           

Copyrightinformatie:

          

    

© Auteur (s) (of hun werkgever (s)) 2019. Hergebruik toegestaan ​​onder CC BY-NC. Geen commercieel hergebruik. Zie rechten en machtigingen. Gepubliceerd door BMJ. Dit is een open access-artikel dat wordt gedistribueerd in overeenstemming met de Creative Commons Attribution Non Commercial-licentie (CC BY-NC 4.0), waarmee anderen kunnen distribueren, remixen, aanpassen, voortbouwen op dit werk niet-commercieel en een licentie verlenen voor hun afgeleide werken op verschillende voorwaarden, op voorwaarde dat het originele werk correct wordt geciteerd, gepast krediet wordt gegeven, aangebrachte wijzigingen worden aangegeven en het gebruik niet-commercieel is. Zie: http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/ span> span> div>

      Div> Div>    Div> Div>

      Div>

           

Lees de volledige tekst of download de PDF:

          

    

          

                        

      

        

               

    

  

    

               

    

Log in met uw gebruikersnaam en wachtwoord

      Div> Div>    Div> Div>    Div>       Div> Div>        Div>      Div>       Div>         Div>    Div>       Div> Div>        Div>             Div>                 Div>            Div>    Div> Div>    Div>            Div>          Div>                          Div>      Div>    Section> Div>
Lees Meer