Identificatie van nieuwe therapeutische doelen voor artrose door middel van genoom-brede analyses van UK Biobank-gegevens

Identificatie van nieuwe therapeutische doelen voor artrose door middel van genoom-brede analyses van UK Biobank-gegevens

februari 15, 2019 0 Door admin

CBD Olie kan helpen bij artrose. Lees hoe op MHBioShop.com


Huile de CBD peut aider avec l’arthrose. Visite HuileCBD.be


Abstract

artrose is de meest voorkomende musculoskeletale ziekte en wereldwijd de belangrijkste oorzaak van invaliditeit. Hier voerden we een genoom-brede associatiestudie uit voor osteoartritis (77,052 gevallen en 378,169 controles), waarbij we vier fenotypes analyseerden: osteoartritis bij de knie, heupartrose, knie- en / of heupartrose en elke osteoartritis. We ontdekten 64 signalen, 52 daarvan nieuw, meer dan het aantal gevestigde ziekteloci verdubbelden. Zes signalen fijn in kaart gebracht naar een enkele variant. We identificeerden vermeende effectorgenen door expressie-gegevens van expressiekwantitatieve kenmerken loci (eQTL), fijne kartering en humane zeldzame ziekten, diermodel en osteoartritis te integreren. We vonden verrijking voor genen die ten grondslag liggen aan monogene vormen van botontwikkelingsziekten, en voor de vorming van collageen en extracellulaire matrixorganisatie biologische routes. Tien van de waarschijnlijke effectorgenen, waaronder TGFB1 (transformerende groeifactor beta 1), FGF18 (fibroblastgroeifactor 18), CTSK (cathepsine K) en IL11 (interleukine 11), hebben goedgekeurde of in klinische studies goedgekeurde therapeutica met werkingsmechanismen ondersteunend voor evaluatie van de werkzaamheid bij artrose.

Toegangsopties Toegangsopties

Abonneer je op Journal

Krijg volledige journal toegang voor 1 jaar

75,02 €

slechts 6,25 € per uitgave

Alle prijzen zijn inclusief BTW voor Nederland.

Huur of koop artikel

Krijg tijd beperkte of volledige toegang tot het artikel op ReadCube.

vanaf $ 8,99

Alle prijzen zijn NET-prijzen.

Beschikbaarheid van data

Alle RNA-sequentiegegevens zijn gedeponeerd in het Europees genoom-fenomenenarchief (cohort 1, EGAD00001001331 ; cohort 2, EGAD00001003355 ; en cohort 3, EGAD00001003354 ). Genotypegegevens van de arcOGEN-gevallen en UKHLS-controles zijn gedeponeerd bij het European Genome-Phenome Archive onder respectievelijk de toetredingsnummers EGAS00001001017 en EGAS00001001232 .

Extra informatie

Opmerking van de uitgever: Springer Nature blijft neutraal met betrekking tot claims inzake rechtsmacht in gepubliceerde kaarten en institutionele voorkeuren.

Referenties

  1. 1.

    Vos, T. et al. Jaren leefden met invaliditeit (littekens) voor 1160 gevolgen van 289 ziekten en verwondingen 1990-2010: een systematische analyse voor de wereldwijde last van ziektestudie 2010. Lancet 380 , 2163-2196 (2012).

  2. 2.

    Hiligsmann, M. et al. Gezondheidseconomie op het gebied van artrose: een expertisescript van de europese maatschappij voor klinische en economische aspecten van osteoporose en osteoartritis (ESCEO). Semin. Arthritis Rheum. 43 , 303-313 (2013).

  3. 3.

    Baker, PN et al. Het effect van chirurgische factoren op vroeg door de patiënt gerapporteerde uitkomstmaten (PROMS) na totale knievervanging. J. Bone Joint Surg. Br. 94 , 1058-1066 (2012).

  4. 4.

    Zengini, E. et al. Genoomwijde analyses met UK Biobank-gegevens bieden inzicht in de genetische architectuur van osteoartritis. Nat. Genet. 50 , 549-558 (2018).

  5. 5.

    Bulik-Sullivan, B. et al. Een atlas van genetische correlaties tussen menselijke ziekten en eigenschappen. Nat. Genet. 47 , 1236-1241 (2015).

  6. 6.

    Zheng, J. et al. LD Hub: een gecentraliseerde database en webinterface om LD-score-regressie uit te voeren die het potentieel van GWAS-gegevens op samenvattingsniveau voor SNP-erfelijkheid en genetische correlatie-analyse maximaliseert. Bioinformatics 33 , 272-279 (2017).

  7. 7.

    Yang, J., Lee, SH, Goddard, ME & Visscher, PM GCTA: een hulpmiddel voor genoom-brede complexe eigenschapanalyse. Am. J. Hum. Genet. 88 , 76-82 (2011).

  8. 8.

    Wakefield, J. Bayes-factoren voor genoom-brede associatiestudies: vergelijking met P-waarden. Genet. Epidemiol. 33 , 79-86 (2009).

  9. 9.

    arcOGEN Consortium et al. Identificatie van nieuwe susceptibiliteitsloci voor osteoartritis (arcOGEN): een genoom-brede associatiestudie. Lancet 380 , 815-823 (2012).

  10. 10.

    Takeuchi, Y. et al. Interleukine-11 als een stimulerende factor voor botvorming voorkomt botverlies bij het ouder worden bij muizen. J. Biol. Chem. 277 , 49011-49018 (2002).

  11. 11.

    Sims, NA et al. Signalering van interleukine-11-receptor is vereist voor normale botremodellering. J. Bone Miner. Res. 20 , 1093-1102 (2005).

  12. 12.

    Chou, CH et al. Inzichten in de progressie van osteoartritis onthuld door analyses van beide knie-tibiofemorale compartimenten. artrose kraakbeen 23 , 571-580 (2015).

  13. 13.

    Lanktree, MB et al. Meta-analyse van dichte genecentrische associatieonderzoeken onthult gemeenschappelijke en ongewone varianten die verband houden met lengte. Am. J. Hum. Genet. 88 , 6-18 (2011).

  14. 14.

    Harmegnies, D. et al. Karakterisering van een krachtige menselijke interleukine-11-agonist. Biochem. J. 375 , 23-32 (2003).

  15. 15.

    Keynan, S., Hooper, NM, Felici, A., Amicosante, G. & Turner, AJ De niermembraan dipeptidase (dehydropeptidase I) remmer, cilastatine, remt het bacteriële metallo-beta-lactamase enzym CphA. Antimicrob. Agents Chemother. 39 , 1629-1631 (1995).

  16. 16.

    Janssens, K. et al. Camurati-Engelmann-ziekte: beoordeling van de klinische, radiologische en moleculaire gegevens van 24 families en implicaties voor diagnose en behandeling. J. Med. Genet. 43 , 1-11 (2006).

  17. 17.

    Yuldashev, AJ et al. Orthopedische manifestaties van type I camurati-engelmann-ziekte. Clin. Orthop. Surg. 9 , 109-115 (2017).

  18. 18.

    Wu, M., Chen, G. & Li, YP TGF-β en BMP-signalering in osteoblast, skeletontwikkeling en botvorming, homeostase en ziekte. Bone Res. 4 , 16009 (2016).

  19. 19.

    Tang, Y. et al. TGF-β1-geïnduceerde migratie van botmesenchymale stamcellen koppelt botresorptie met formatie. Nat. Med. 15 , 757-765 (2009).

  20. 20.

    Zhao, H. et al. Het transformeren van de β1 / smad4-signalering van de groeifactor beïnvloedt de osteoclastdifferentiatie via regulatie van de mir-155-expressie. Mol. Cell 40 , 211-221 (2017).

  21. 21.

    Zhou, S. TGF-ß reguleert β-catenine signalering en osteoblast differentiatie in menselijke mesenchymale stamcellen. J. Cell Biochem. 112 , 1651-1660 (2011).

  22. 22.

    Zhou, S., Eid, K. & Glowacki, J. Samenwerking tussen TGF-β- en Wnt-routes tijdens chondrocyten- en adipocytdifferentiatie van stromale cellen van menselijk merg. J. Bone Miner. Res. 19 , 463-470 (2004).

  23. 23.

    Kim, MK et al. Een multicenter, dubbelblind, fase III klinisch onderzoek om de werkzaamheid en veiligheid van een cel en gentherapie bij patiënten met knieartrose te evalueren. Brommen. Gene Ther. Clin. Dev. 29 , 48-59 (2018).

  24. 24.

    Nuchel, J. et al. TGFB1 wordt uitgescheiden via een onconventionele route afhankelijk van de autofagische machine en cytoskeletale regulatoren. Autophagy 14 , 465-486 (2018).

  25. 25.

    Koli, K., Ryynanen, MJ & Keski-Oja, J. Latent TGF-bèta-bindende eiwitten (LTBP’s) -1 en -3 coördinatenproliferatie en osteogene differentiatie van menselijke mesenchymale stamcellen. Bone 43 , 679-688 (2008).

  26. 26.

    Cheung, KS et al. MicroRNA-146a reguleert differentiatie van differentiatie van skeletale stamcellen door menselijke foetus door SMAD2 en SMAD3 neerwaarts te reguleren. PLoS ONE 9 , e98063 (2014).

  27. 27.

    Tardif, G. et al. NFAT3 en TGF-β / SMAD3 reguleren de expressie van miR-140 bij artrose. Artritis. Res. Ther. 15 , R197 (2013).

  28. 28.

    Nishimura, R., Hata, K., Nakamura, E., Murakami, T. & Takahata, Y. Transcriptionele netwerksystemen in de ontwikkeling van kraakbeen en ziekte. Histochem. Cell Biol. 149 , 353-363 (2018).

  29. 29.

    Kanaan, RA & Kanaan, LA Transforming growth factor-β1, bone connection. Med. Sci. Moni. 12 , RA164-RA169 (2006).

  30. 30.

    Song, J. et al. MicroRNA-488 reguleert zinktransporteur SLC39A8 / ZIP8 tijdens pathogenese van osteoartritis. J. Biomed. Sci. 20 , 31 (2013).

  31. 31.

    Kim, JH et al. Regulatie van de katabole cascade bij artrose door de zink-ZIP8-MTF1-as. Cell 156 , 730-743 (2014).

  32. 32.

    Speliotes, EK et al. Associatieanalyses van 249.796 individuen onthullen 18 nieuwe loci geassocieerd met de body mass index. Nat. Genet. 42 , 937-948 (2010).

  33. 33.

    Zhang, R. et al. Een bloeddrukgerelateerde variant van het SLC39A8-gen beïnvloedt de cellulaire cadmiumaccumulatie en toxiciteit. Brommen. Mol. Genet. 25 , 4117-4126 (2016).

  34. 34.

    Li, D. et al. Een pleiotropische missense-variant in SLC39A8 is geassocieerd met de ziekte van Crohn en de microbioomsamenstelling van de mens. Gastroenterology 151 , 724-732 (2016).

  35. 35.

    Sudlow, C. et al. UK Biobank: een open access-bron voor het identificeren van de oorzaken van een breed scala van complexe ziekten van middelbare en ouderdom. PLoS Med. 12 , e1001779 (2015).

  36. 36.

    McCarthy, S. et al. Een referentiepaneel van 64.976 haplotypen voor genotype-imputatie. Nat. Genet. 48 , 1279-1283 (2016).

  37. 37.

    1000 Genomes Project Consortium. et al. Een wereldwijde referentie voor menselijke genetische variatie. Nature 526 , 68-74 (2015).

  38. 38.

    Panoutsopoulou, K. et al. Inzicht in de genetische architectuur van artrose uit stadium 1 van de arcOGEN-studie. Ann. Rheum. Dis. 70 , 864-867 (2011).

  39. 39.

    Evangelou, E. et al. Een meta-analyse van genoom-brede associatiestudies identificeert nieuwe varianten geassocieerd met artrose van de heup. Ann. Rheum. Dis. 73 , 2130-2136 (2014).

  40. 40.

    Prins, BP et al. Genoom-brede analyse van gezondheidsgerelateerde biomarkers in de UK Household Longitudinal Study onthult nieuwe associaties. Sci. Rep. 7 , 11008 (2017).

  41. 41.

    Willer, CJ, Li, Y. & Abecasis, GR METAL: snelle en efficiënte meta-analyse van genomewide associatie-scans. Bioinformatics 26 , 2190-2191 (2010).

  42. 42.

    Bulik-Sullivan, BK et al. LD Score regressie onderscheidt verstoringen van polygeniciteit in genoom-brede associatiestudies. Nat. Genet. 47 , 291-295 (2015).

  43. 43.

    Li, MX, Yeung, JM, Cherny, SS & Sham, PC Evaluatie van het effectieve aantal onafhankelijke tests en significante p-waardegrenswaarden in commerciële genotyperingsarrays en datasets voor openbare imputatie. Brommen. Genet. 131 , 747-756 (2012).

  44. 44.

    Hemani, G. et al. Het MR-Base-platform ondersteunt systematische causale gevolgtrekkingen over het menselijk fenoom. eLife 7 , e34408 (2018).

  45. 45.

    Barbeira, A. et al. MetaXcan: samenvattende statistisch gebaseerde gen-level associatiemethode leidt tot accurate predixcan-resultaten. Preprint bij bioRxiv https://doi.org/10.1101/045260 (2016).

    • 46.

      Carithers, LJ & Moore, HM Het project genotype-weefselexpressie (gtex). Biopreserv. Biobank 13 , 307-308 (2015).

    • 47.

      Giambartolomei, C. et al. Bayesiaanse test voor colokalisatie tussen paren van genetische associatiestudies met behulp van samenvattende statistieken. PLoS Genet. 10 , e1004383 (2014).

    • 48.

      Farh, KK et al. Genetische en epigenetische verfijnde kartering van causale auto-immuunziektevarianten. Nature 518 , 337-343 (2015).

    • 49.

      Guo, C. et al . Een beetje data gaat ver: het vinden van doelwitgenen in de GWAS-catalogus door GWAS- en eQTL-tophits te coördineren. in Am. Soc. Brommen. Genet., Abstr. PgmNr 220 (American Society of Human Genetics, San Diego, 2018).

      • 50.

        de Leeuw, CA, Mooij, JM, Heskes, T. & Posthuma, D. MAGMA: gegeneraliseerde gensetanalyse van GWAS-gegevens. PLoS Comput. Biol. 11 , e1004219 (2015).

      • 51.

        Purcell, S. et al. PLINK: een toolset voor associatie van het hele genoom en op populatie gebaseerde koppelingsanalyses. Am. J. Hum. Genet. 81 , 559-575 (2007).

      • 52.

        Shen, J., Song, K., Slater, AJ, Ferrero, E. & Nelson, MR STOPGAP: een database voor het systematisch beoordelen van doelkansen door voorspellingen van genetische associaties. Bioinformatics 33 , 2784-2786 (2017).

      • 53.

        Aury-Landas, J., Marcelli, C., Leclercq, S., Boumediene, K. & Bauge, C. Genetisch determinisme van primaire osteoartritis met vroege aanvang. Trends Mol. Med. 22 , 38-52 (2016).

      • 54.

        Steinberg, J. et al. Integratieve epigenomica, transcriptomics en proteomics van chondrocyten van patiënten onthullen genen en routes betrokken bij osteoartritis. Sci. Rep. 7 , 8935 (2017).

      • 55.

        Koscielny, G. et al. Open Targets: een platform voor de identificatie en validatie van therapeutische doelwitten. Nucleic Acids Res. 45 , D985-D994 (2017).

      • 56.

        Yang, X. et al. TGF-p / Smad3-signalen onderdrukken chondrocyte hypertrofische differentiatie en zijn vereist voor het handhaven van gewrichtskraakbeen. J. Cell Biol. 153 , 35-46 (2001).

      Referenties downloaden

      Dankwoord

      Dit onderzoek werd uitgevoerd met behulp van de UK Biobank Resource onder aanvraagnummers 26041 en 9979. Dit werk werd gefinancierd door de Wellcome Trust (206194). We zijn R. Brooks, A. McCaskie, J. Choudhary en T. Roumeliotis dankbaar voor hun bijdragen aan de transcriptomische en proteomische gegevensverzameling en voor A. Gilly voor hulp bij cijfers. De Human Research Tissue Bank wordt ondersteund door het Cambridge Biomedical Research Center van het National Institute for Health Researh (NIHR). arcOGEN werd gefinancierd door een speciale beurs van Arthritis Research UK (grant 18030). De UKHLS werd gefinancierd met subsidies van de Economische en Sociale Onderzoeksraad (ES / H029745 / 1) en de Wellcome Trust (WT098051). UKHLS wordt geleid door het Instituut voor Sociaal en Economisch Onderzoek aan de Universiteit van Essex. Het onderzoek werd uitgevoerd door NatCen en de genoom-brede scandata werden geanalyseerd en gedeponeerd door het Wellcome Sanger Institute. Informatie over hoe toegang te krijgen tot de gegevens is te vinden op de Understanding Society-website https://www.understandingsociety.ac.uk/ . PICCOLO is ontwikkeld door K. Sieber en K.Guo. GDS en TRG ontvangen financiering van de UK Medical Research Council (MC_UU_00011 / 1 en MC_UU_00011 / 4). De auteurs willen Open Targets erkennen om de samenwerking op dit gebied mogelijk te maken.

      Auteurs informatie

      Auteur notities

      1. Deze auteurs droegen gelijkelijk bij: Ioanna Tachmazidou, Konstantinos Hatzikotoulas, Lorraine Southam.

      2. Een lijst met leden en lidmaatschappen wordt weergegeven in de Aanvullende opmerking.

      voorkeuren

      1. Target Sciences-R & D, GSK Medicines Research Center, Stevenage, Verenigd Koninkrijk

        • Ioanna Tachmazidou
        • , Jorge Esparza-Gordillo
        • , Toby Johnson
        • , Natalie Buchan
        • , Robert A. Scott
        • & Linda C. McCarthy
      2. Human Genetics, Wellcome Genome Campus, Wellcome Sanger Institute, Cambridge, Verenigd Koninkrijk

        • Konstantinos Hatzikotoulas
        • , Lorraine Southam
        • , Mijne Koprulu
        • , Julia Steinberg
        • & Eleftheria Zeggini
      3. Institute of Translational Genomics, Helmholtz Zentrum München, Duits onderzoekscentrum voor milieugezondheid, Neuherberg, Duitsland

        • Konstantinos Hatzikotoulas
        • & Eleftheria Zeggini
      4. Wellcome Center for Human Genetics, University of Oxford, Oxford, Verenigd Koninkrijk

        • Lorraine Southam
      5. MRC Integrative Epidemiology Unit, Bristol Medical School, University of Bristol, Bristol, Verenigd Koninkrijk

        • Valeriia Haberland
        • , Jie Zheng
        • , George Davey Smith
        • & Tom R. Gaunt
      6. Afdeling Medische Genetica, Universiteit van Cambridge, Cambridge Biomedical Campus, Cambridge, VK

        • Mijn Koprulu
      7. Afdeling Oncologie en Metabolisme, University of Sheffield, Sheffield, Verenigd Koninkrijk

        • Eleni Zengini
        • & Jeremy M. Wilkinson
      8. 5e Psychiatrische Afdeling, Dromokaiteio Psychiatrisch Ziekenhuis, Haidari, Athene, Griekenland

        • Eleni Zengini
      9. Cancer Research Division, Cancer Council NSW, Woolloomooloo, New South Wales, Australië

        • Julia Steinberg
      10. Afdeling Epidemiologie, Biostatistiek en Occupational Health, McGill University, Montreal, Quebec, Canada

        • Sahir Bhatnagar
      11. Target Sciences-R & D, GSK, King of Prussia, PA, VS.

        • Joshua D. Hoffman
        • & Laura Yerges-Armstrong
      12. European Molecular Biology Laboratory, European Bioinformatics Institute, Wellcome Genome Campus, Cambridge, Verenigd Koninkrijk

        • Dániel Süveges

      auteurs

      1. Zoeken naar Ioanna Tachmazidou in:

      2. Zoeken naar Konstantinos Hatzikotoulas in:

      3. Zoeken naar Lorraine Southam in:

      4. Zoeken naar Jorge Esparza-Gordillo in:

      5. Zoeken naar Valeriia Haberland in:

      6. Zoeken naar Jie Zheng in:

      7. Zoek naar Toby Johnson in:

      8. Zoeken naar mijn Koprulu in:

      9. Zoeken naar Eleni Zengini in:

      10. Zoeken naar Julia Steinberg in:

      11. Zoeken naar Jeremy M. Wilkinson in:

      12. Zoeken naar Sahir Bhatnagar in:

      13. Zoeken naar Joshua D. Hoffman in:

      14. Zoeken naar Natalie Buchan in:

      15. Zoeken naar Dániel Süveges in:

      16. Zoeken naar Laura Yerges-Armstrong in:

      17. Zoek naar George Davey Smith in:

      18. Zoeken naar Tom R. Gaunt in:

      19. Zoeken naar Robert A. Scott in:

      20. Zoeken naar Linda C. McCarthy in:

      21. Zoeken naar Eleftheria Zeggini in:

      consortia

      1. arcOGEN Consortium

        bijdragen

        IT, LYA, RS, TJ, JH, E. Zengini, JEG, KH en MK hebben bijgedragen aan analyses van de Britse biobankassociatie. arcOGEN en LS hebben bijgedragen aan arcOGEN-analyses. VH, JZ, RS, TG en GDS hebben bijgedragen aan het werken aan Mendeliaanse randomisatie. JMW, JEG, LMC, JS, LS, SB, DS en E. Zeggini hebben bijgedragen aan functioneel genomicswerk. LMC, JEG, NB en E. Zeggini hebben bijgedragen aan vertaalwerkzaamheden. IT, KH, LS, JEG, LMC, RS en E. Zeggini schreef het manuscript.

        Concurrerende belangen

        IT, JEG, TJ, LYA, JDH, NB, RS en LMC zijn werknemers van GlaxoSmithKline en kunnen aandelen van het bedrijf bezitten. TRG ontvangt onderzoeksfinanciering van GlaxoSmithKline en Biogen. VH wordt gefinancierd door een onderzoeksbeurs van GlaxoSmithKline.

        Corresponderende auteur

        Correspondentie met Eleftheria Zeggini .

        Aanvullende informatie