Een enkele intra-articulaire injectie van 2,0% niet-chemisch gemodificeerd natriumhyaluronaat versus 0,8% hylan G-F 20 bij de behandeling van symptomatische knieartrose: een 6 maanden durende, multicenter, gerandomiseerde, gecontroleerde niet-inferioriteitstudi

Een enkele intra-articulaire injectie van 2,0% niet-chemisch gemodificeerd natriumhyaluronaat versus 0,8% hylan G-F 20 bij de behandeling van symptomatische knieartrose: een 6 maanden durende, multicenter, gerandomiseerde, gecontroleerde niet-inferioriteitstudi

december 12, 2019 0 Door admin

Translating…


CBD Olie kan helpen bij artrose. Lees hoe op MHBioShop.com


Huile de CBD peut aider avec l’arthrose. Visite HuileCBD.be


 

  • Loading metrics

Open Access

Peer-reviewed

Research Article

  • Emmanuel Maheu, 
  • Bernard Avouac, 
  • Renée Liliane Dreiser, 
  • Thomas Bardin
PLOS

x

Abstract

Objectives

The aim of the study was to demonstrate the non-inferiority of a single intra-articular injection of 2.0% non-chemically modified sodium hyaluronate (SH) vs 0.8% hylan G-F 20 (control) in symptomatic knee osteoarthritis.

Design

This was a double-blind, randomized, controlled trial conducted in patients with painful tibiofemoral osteoarthritis (American College of Rheumatology criteria) with insufficient response or intolerance to first-line analgesics and regular non-steroidal anti-inflammatory drugs. Subjects received a single intra-articular injection of either SH or hylan G-F 20. The primary outcome was the 6-month change from baseline in the Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index pain subscale (WOMAC A), with a pre-specified lower margin for non-inferiority of 8 mm.

Results

Of the 292 patients randomized (SH: 144), 288 received an injection (SH: 142), 266 completed the study (SH: 134). In the Per Protocol dataset (SH: 113, control: 112), the WOMAC A change at 6 months was -34.3 mm (95% confidence interval (CI): -37.8, -30.8) and -36.2 mm (95% CI: -40.3, -32.1) for the SH and hylan G-F 20 patients, respectively (P = 0.5). The intergroup difference was -1.9 mm (95% CI: -7.3, 3.5). Results were similar in the Full Analysis Set (SH: 139, control: 141) with a difference between the groups of -2.9 mm (95% CI: -7.9, 2.2).

A total of 31.3% of the injected patients reported a treatment-emergent adverse event, including injection site reactions (pain, inflammation or effusion) which occurred in 8.5% of the SH patients vs 13.0% of the hylan G-F 20 patients. No serious reactions were reported.

Conclusions

This clinical trial demonstrated the non-inferiority of a single intra-articular injection of SH vs hylan G-F 20 on the WOMAC A change from baseline at 6 months.

Citation: Maheu E, Avouac B, Dreiser RL, Bardin T (2019) A single intra-articular injection of 2.0% non-chemically modified sodium hyaluronate vs 0.8% hylan G-F 20 in the treatment of symptomatic knee osteoarthritis: A 6-month, multicenter, randomized, controlled non-inferiority trial. PLoS ONE 14(12): e0226007. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0226007

Editor: Iratxe Puebla, Public Library of Science, UNITED KINGDOM

Received: March 11, 2019; Accepted: November 16, 2019; Published: December 10, 2019

Copyright: © 2019 Maheu et al. This is an open access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original author and source are credited.

Data Availability: All relevant data are within the manuscript and its Supporting Information files. Non-anonymized data is available from Comité de Protection des Personnes Ile de France X Hôpital Robert Ballanger Boulevard Robert Ballanger – Bâtiment n°8 (3ème étage), 93602 Aulney-sous-Bois Cedex; Tel 33 (0)1 49 36 73 57; Email: ccp.iledefrance10@ch-aulney.fr

Funding: This clinical trial was sponsored by TRB Chemedica SAS, France (https://ostenil.fr/). The funding source had no influence on the study design and the collection of data. TRB Chemedica participated in the analysis/interpretation of data, and had a role in the decision to publish and in the preparation of the manuscript.

Competing interests: This clinical trial was sponsored by TRB Chemedica SAS, France (https://ostenil.fr/). I have read the journal’s policy and the authors of this manuscript have the following competing interests: EM received personal consulting fees from TRB Chemedica, Bioiberica, Celgène, Expanscience, Genevrier, IBSA, LCA, MEDA-Mylan, Pierre Fabre Labs, and Rottapharm Biotech. BA received personal consulting fees from TRB Chemedica for his membership in the Scientific Board of this clinical trial. He also received personal consultancy fees, travel grants and honoraria for speaking or participating in congresses from Expanscience, Roche, Novartis, Bayer, Sanofi, Vertex, and Pfizer. RLD received personal consulting fees from TRB Chemedica for her membership in the Scientific Board of this clinical trial, as well as travel grants for her participation in a congress. TB received personal consulting fees from TRB Chemedica for his role in the coordination of this clinical trial. This does not alter our adherence to all PLOS ONE policies on sharing data and materials.

Introduction

Osteoarthritis (OA) is a degenerative disease mainly affecting the knee joints [13]. It highly restricts the ability of patients to perform their activities of daily living [3,4] and could be responsible for an excess mortality (standardized mortality ratio 1.55), walking disability being the main risk factor associated with this increased risk of death [5]. Although OA is considered as a major public health problem and its optimal management is critical for reducing the burden of illness in developed countries [6,7], there is still no well-established disease- nor structure-modifying therapy for this condition. Therefore, current treatment strategies for knee OA aim at relieving symptoms and are based on a combination of non-pharmacologic and pharmacologic treatments, as recommended by various scientific societies [811].

Intra-articular hyaluronic acid (HA) injections have been introduced in the therapeutic armamentarium for managing OA since the 80’s and are widely used in clinical practice, especially in the treatment of knee OA [12,13]. Despite some discrepancies, recent meta-analyses and systematic reviews advocate a moderate but true effect of intra-articular HA in relieving pain and improving joint function in knee OA, which lasts for up to six months post injection, i.e., much longer than intra-articular corticosteroid injections [1427]. Intra-articular HA even seems to offer the best benefit-risk balance among pharmacologic treatments of knee OA [13,20,26,28] and is therefore recommended by the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis, Osteoarthritis and Musculoskeletal Diseases (ESCEO) as second-line treatment in patients with persistent symptomatic OA [13]. The American College of Rheumatology (ACR) also considers it as an alternative to unsatisfactory initial pharmacologic therapy, emphasizing its interest for patients older than 75 years who are not recommended to take oral non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) [9]. Finally, the Osteoarthritis Research Society International (OARSI) recommends intra-articular HA injections only after determining whether it can have merit in the context of the individual patient characteristics, comorbidities and preferences, based on an uncertain appropriateness [10].

HA is an ubiquitarious glycosaminoglycan, especially present in human synovial fluid, synovial membrane and cartilage. In OA, the rheological properties of the synovial fluid are reduced due to a decreased HA concentration and an increased amount of low molecular weight (MW) HA compared with healthy joints [29]. HA is injected into the affected joint to improve the viscoelasticity of OA synovial fluid and therefore to restore its lubricating and shock-absorbing properties. As the residence time of exogenous HA in the joint is not superior to 7 days, the prolonged effects lasting several months post injection suggest that other mechanisms of action must be at work [30]. Intra-articular HA has been found to promote proteoglycan and glycosaminoglycan synthesis within the cartilage (including endogenous HA), to decrease cartilage catabolic activities, to reduce chondrocyte apoptosis while increasing their proliferation, to suppress pro-inflammatory mediators, and to inhibit the action of pain mediators [31].

Currently marketed intra-articular HA preparations indicated for the treatment of OA may have differences in product characteristics such as in the posology, the injected volume, or the HA origin, structure (i.e., crosslinking degree), concentration, and MW. There is still no consensus on the clinical impact of each of these parameters at present. Most intra-articular HA preparations available today are based on a multiple injection dosing regimen. Over the last few years, the so called “one-shot” HAs have been developed, which are increasingly used worldwide. Most of the one-shot preparations contain crosslinked HAs, which are known to have an increased residence time within the joint in comparison with non-chemically modified HAs. In this randomized, controlled trial, we aimed at demonstrating the non-inferiority of a single intra-articular injection of 2.0% non-chemically modified intermediate MW sodium hyaluronate (SH) containing 0.5% of mannitol compared with a single intra-articular injection of 0.8% hylan G-F 20 in patients with symptomatic tibiofemoral OA at six months after treatment. One-shot hylan G-F 20 was chosen as comparator, since it has demonstrated a clinical superiority over intra-articular placebo in patients with knee OA [32].

Patients and methods

Ethics and registration

The trial was conducted in accordance with Good Clinical Practices, complied with the principles of the 2008 revised Declaration of Helsinki, and is reported according to the CONSORT guidelines (S1 Checklist). Ethical approval was obtained on 9 June 2011 from the Institutional Review Board of Robert Ballanger Hospital (Aulnay-sous-Bois, France). Patients were recruited from 21 June 2011 to 30 April 2012, with the last patient completing the study on 22 November 2012. The study was registered with the French Competent Authority (ID-RCB 2011-A00258-33) before it started, and in ClinicalTrials.gov (NCT03203408) after participant enrolment. The reason for this delay is due to an oversight on the part of the study sponsor, who rectified it afterward. We confirm that all ongoing and related trials evaluating a single intra-articular injection of 2.0% non-chemically modified SH (Ostenil® Plus) are registered.

No major change to the protocol (S1 and S2 Protocols) were implemented after the study start. Some corrections had to be made to the frozen database on one occasion after unblinding the study (S1 Appendix). The procedure was duly recorded and approved by the Scientific Board of the study.

Trial design

This was a multicenter, double-blind, randomized, active-controlled, non-inferiority trial with a two-arm parallel design. Patients eligible at screening entered a washout period for analgesics and NSAIDs lasting 2 to 5 days, depending on the drug. They were consecutively randomized at baseline (D0) to receive either a single intra-articular injection of SH (test product) or a single intra-articular injection of hylan G-F 20 (control) within 2 days after randomization. Patients were then examined for efficacy and safety at 30, 90 and 180 days (D30, D90, D180). Patients who prematurely discontinued were not replaced.

Patients

Participants were recruited in private medical practices in France. Eligible patients were men and women (aged 40 to 85 years) diagnosed with primary knee OA according to the ACR criteria [33] and a modified Kellgren-Lawrence grade Ib-III (X-ray taken in the past 12 months), i.e., radiographically defined joint space narrowing between 25% and 75% and definite osteophyte [34]. Only patients with insufficient response or intolerance to first-line analgesics and regular NSAIDs were included. In addition, they should have knee pain on ≥15 days in the previous month and a pain level ≥40 mm on a 100 mm normalized Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index pain subscale (WOMAC A) [35]. In case of bilateral knee OA, patients should also present a difference of ≥20 mm on WOMAC A between the studied and contralateral knees. Participants should have a health insurance and be able to understand the study instructions. Their written informed consent was collected prior to enter the study.

Subjects were excluded if their knee OA resulted from a trauma or was predominantly of patellofemoral origin. Further exclusion criteria comprised excessive varus/valgus knee deformity (≥15 degrees on a standard X-ray), inflammatory/metabolic rheumatic diseases, obesity (body mass index ≥30 kg/m2), history of injury to the studied knee in the past six months, lower limb pain other than knee OA, and severe disease likely to interfere with trial assessments. Patients with the following treatments were also excluded: intra-articular HA injection in the studied knee within the previous six months, intra-articular corticosteroid injection in the studied knee within the previous two months, symptomatic slow-acting drug in OA (SYSADOA) initiated or modified within the previous three months, any surgical intervention (including arthroscopy) within the past year, any surgery scheduled during the study. Finally several exclusion criteria were established to comply with the contra-indications and warnings associated with the study products: important joint effusion (requiring knee puncture), wound or skin disease on/around the studied knee, anticoagulant therapy with heparin or warfarin, known hypersensitivity to HA, avian proteins, mannitol or acetaminophen, pregnancy, breast-feeding.

Treatment and blinding

The test product was Ostenil® Plus (TRB Chemedica AG, Haar/Munich, Germany), a preparation containing 2.0% of a non-chemically modified intermediate MW (range 1 000–2 000 kDa) SH obtained by biofermentation and 0.5% mannitol. It is a 2.0 ml viscoelastic solution presented in a 3 ml pre-filled syringe. The comparator was Synvisc-One® (Genzyme Biosurgery, Ridgefield, NJ), a preparation containing 0.8% of hylan G-F 20, an avian derived divinylsulfone crosslinked HA gel (80% hylan A 20% hylan B) with a mean MW of 6 000 kDa. It is provided as a 6 ml viscoelastic fluid in a 10 ml pre-filled syringe. Both investigational products were packed in identical neutral packaging and labeled according to Good Manufacturing Practices for the manufacture of investigational medicinal products and in compliance with national regulations. Since the SH and hylan G-F 20 preparations differ in appearance (viscoelasticity, volume and syringe) and were identifiable by the injecting investigator, double-blind conditions were ensured by the intervention of an observer blinded to treatment (evaluating investigator), who had to perform clinical assessments at screening, baseline and post injection follow-up visits. Patient blinding was ensured by avoiding visual access to the injection field. Injections were performed according to the usual rules of asepsis, using a lateral patellofemoral approach, as commonly recommended [12].

Treatments that could interfere with the assessment of knee OA symptoms, including joint lavage and intra-articular injections of corticosteroids or other HA, were prohibited during the entire study. A knee effusion removal was tolerated only in case of severe joint effusion. The use of oral corticosteroids and topical or oral NSAIDs was restricted to short periods of time (3–5 days/month), provided that the patient fulfill the washout period before each assessment visit; anti-aggregant low dose Aspirin® was permitted (

Randomization and treatment allocation

Patients were randomly assigned to one of the two treatment groups on a 1:1 ratio. A randomization list in blocks of four treatments, without stratification, generated by a computer algorithm, was produced by an independent company having no contact with the investigators or personnel involved in the conduct of the study. After verification of the inclusion and exclusion criteria, the evaluating investigator allocated a randomization number according to the chronological order of enrolment of each patient at his/her site. The patient was then sent to the injecting investigator who administered the investigational product corresponding to the randomization number. To maintain the balance between the two groups each evaluating investigator undertook to recruit a multiple of four patients.

Outcome measures

The primary criterion was the change in WOMAC A between baseline and D180, using the visual analog scale (VAS) (version VA3.1) [35]. Changes were compared between groups at endpoint. Stiffness (WOMAC B) and function (WOMAC C) subscales of the WOMAC were assessed as secondary criteria. Results of each domain were normalized on a 0–100 mm scale. Other secondary efficacy parameters included the Lequesne index [36], patient global assessment of disease activity (PtGA) on a 100 mm VAS, global treatment efficacy evaluated by both the patient and the investigator (5-point Likert scale), and acetaminophen consumption. All these parameters were assessed at each study visit. In addition, the responder rate according to the Outcome Measures in Rheumatoid Arthritis Clinical Trials (OMERACT) group and the OARSI criteria was calculated at D180 [37].

All adverse events (AEs) and serious adverse events (SAEs) were collected from screening throughout the study. Local reactions such as site injection joint pain, joint effusion and acute pseudo-septic or septic arthritis were recorded at the first follow-up visit (D30).

Statistics

The sample size was calculated on the primary outcome, based on an acceptable margin for non-inferiority between the treatment groups predefined at 8 mm (Δ) on a 100 mm VAS, i.e., less than the minimum perceptible clinical improvement of 10 mm usually considered for the WOMAC A [38], and as previously chosen in two similar non-inferiority trials [39,40]. Assuming a standard deviation (SD) of 24 mm for both groups and a type I error risk of 5% (one-sided), it was estimated that 111 assessable patients per group would be necessary to achieve an 80% power. Anticipating 15% of major protocol violations in addition to a 15% discontinuation rate at six months, it was decided to enroll a total of at least 290 patients.

Three efficacy datasets were defined in the Statistical Analysis Plan. The Intention-to-Treat (ITT) population comprising all patients included and randomized in the study was used for the analysis of demographic and baseline characteristics. The Full Analysis Set (FAS) was a subgroup of the ITT consisting of patients who received the investigational product and for whom at least one post injection evaluation of the primary efficacy criterion was available. Finally, the Per Protocol (PP) population was a subgroup of patients with no major protocol deviation selected from the FAS in a blinded fashion prior to breaking the randomization codes.

The primary statistical analysis was performed on the PP dataset. To ensure the robustness of the results a secondary analysis was also performed on the observed data of the FAS. Furthermore, to evaluate the potential risk of bias due to missing data, a multiple imputation approach was used to replace missing WOMAC A values at D180, allowing the primary efficacy outcome to be calculated for all patients of the FAS and compared with the one obtained from the analysis on observed data. Firstly, a comparative analysis of discontinued/lost to follow-up patients vs completers was performed to identify any covariates for which major differences had been highlighted. Secondly, assuming that missing data were of the missing at random type, multiple imputation based on the available data at D0, D30 and D90 was performed, with a regression model where the treatment and covariates identified earlier were included. Twenty imputations per case were performed [41]. Finally, sensitivity analyses were carried out to verify the influence of parameters for which the intergroup difference was statistically significant at baseline, using analysis of covariance and multiple regression and/or adjustment depending on the parameters.

Baseline characteristics were analyzed using descriptive statistics, i.e., mean, SD, median, minimum, maximum, or depending on the type of variable by the number of patients and percentage per category. For inferential comparisons between the two treatment arms, Chi-square test or Fisher’s exact test, and Student’s t-test or Wilcoxon-Mann-Whitney test were used, depending on the type and distribution of data. Paired t-test or signed rank test were used for comparisons within the treatment arms over time. For all the tests performed the approach was bilateral and the alpha risk was fixed at 5%.

Stata (College Station, TX) was used to model missing data by multiple imputation. Other statistical analyses were performed using SAS V9.2 (Cary, NC).

Results

Patient disposition

Fig 1 presents the CONSORT flow diagram of the trial.

Fifty centers (couples of injecting and blinded evaluating investigators) preselected 400 subjects, among whom 108 (27.0%) were not eligible at screening. Two hundred ninety two patients were included in the study: 144 allocated to the SH group (49.3%) and 148 to the control group (50.7%). Out of the 292 randomly assigned patients (ITT dataset), 288 received a single injection of SH (n = 142, 48.6%) or hylan G-F 20 (n = 146, 50.0%) and 4 (1.4%) did not. The overall dropout rate was 7.5%. Eighteen patients who received the investigational product prematurely discontinued the study (SH: 6, control: 12), and 2 in each group were lost to follow-up (S1 Table). A total of 266 patients (91.1%) completed the trial at 6 months (SH: 134, control: 132).

The FAS (SH: 139, control: 141) comprised all randomized patients but 12 who had no baseline or post injection value for the WOMAC A (8 patients) or who did not receive the study injection (4 patients). Sixty-seven patients with a major protocol violation were excluded from the PP dataset (see details in Fig 1 and S2 Table). As a result, 225 patients completed the study without any major deviation, i.e., 113 in the SH group and 112 in the control group.

Demographic and other baseline characteristics

Baseline characteristics of the ITT dataset are summarized in Table 1. Most patients were women (66.4%), moderately overweight (body mass index 26.4 ± 2.9 kg/m2) w met een gemiddelde leeftijd van 66,9 ± 10,2 jaar (39-86 jaar oud). Ongeveer 56,5% van de patiënten had een knie-OA-ernst graad II volgens de gewijzigde radiografische scores van Kellgren-Lawrence. Knie-OA was unilateraal bij de helft van de patiënten; de meeste van hen hadden een unicompartmentale tibiofemorale OA (67,5%) zonder geassocieerd patellofemoraal pijnsyndroom (75,0%). De symptomen waren matig tot ernstig, met gemiddelde pijn (58,3 ± 11,7 mm), stijfheid (48,3 ± 20,3 mm) en functie (47,7 ± 15,8 mm) WOMAC-subscores van de bestudeerde knie en een Lequesne-indexscore van 12,0 ± 6,7 punten. Beide groepen hadden zeer vergelijkbare baseline demografische, ziekte- en symptomenkenmerken; het enige waargenomen significante verschil was de man / vrouw-verhouding ( P = 0,04) (SH: 72,2% vrouwen; controle: 60,8% vrouwen).

Alle basislijnkenmerken waren vergelijkbaar in de FAS ( S3-tabel ) en PP-gegevenssets ( S4-tabel ). Individuele gegevens worden gepresenteerd in S5-tabel .

Div>

Primaire effectiviteitsresultaten

In de PP-gegevensset vertoonden beide behandelingsgroepen een duidelijke verbetering van de pijn op D30 vergeleken met baseline ( P Fig 2A ). Op D180 was de gemiddelde WOMAC A afgenomen met 34,3 mm (95% BI: -37,8, -30,8) in de SH-groep en 36,2 mm (95% BI: -40,3, -32,1) in de controlegroep in vergelijking met baseline ( Tabel 2 ), zonder significant verschil tussen beide behandelingsgroepen ( P = 0,5). Soortgelijke resultaten werden verkregen in de FAS ( Fig 2B , S6-tabel ). Individuele werkzaamheidsgegevens voor de WOMAC A worden weergegeven in de S7-tabel .

Fig 2. Evolutie van de WOMAC-pijnschaal tijdens de 6- proefperiode.

De twee grafieken vertegenwoordigen gegevens van de dataset Per Protocol (a) en Volledige analyseset (b). Ze worden gepresenteerd als middel voor waargenomen gevallen ± standaardafwijking. Natriumhyaluronaatgroep: saltire met stippellijn; controlegroep: holle cirkel met stippellijn; n = aantal patiënten; WOMAC A = Western Ontario en McMaster Universiteiten artrose-index pijnschaal.

              https://doi.org/10.1371/journal.pone.0226007.g002

Het intergroepsverschil voor het primaire eindpunt voor werkzaamheid was – 1,9 mm (95% BI: -7,3, 3,5; P = 0,5) in de PP-gegevensset ( Fig 3 ). De ondergrens van de 95% BI was hoger dan de vooraf gedefinieerde niet-inferioriteitsmarge (-Δ) van -8 mm, hetgeen de niet-inferioriteit van SH versus hylan G-F 20 op het gebied van werkzaamheid aantoont. Bovendien lag de 95% BI van het intergroepsverschil binnen de equivalentiezone van -8 mm tot 8 mm, waardoor een gelijkwaardigheid tussen SH en hylan GF 20 kon worden geconcludeerd. Gevoeligheidsanalyse op de FAS liet vergelijkbare resultaten zien met een intergroepsverschil in de WOMAC A-verandering bij -2,9 mm (95% BI: -7,9, 2,2) ( P = 0,3). Deze resultaten werden bevestigd na meervoudige toerekening van alle ontbrekende gegevens (8 in elke groep) met behulp van de behandeling, het geslacht en de leeftijd van de patiënt als covariaten (geschat intergroepsverschil: -2,3 mm, 95% BI: -7,3, 2,7). Ten slotte, aangezien de geslachtsverhouding tussen de groepen bij de uitgangswaarde onevenwichtig was, toonde een analyse om te beoordelen of dit verschil van invloed kon zijn op de primaire effectiviteitsuitkomst geen verschil tussen mannen en vrouwen op WOMAC A-veranderingen en geen significante interactie tussen seks en intergroeps-verschil in werkzaamheid ( P > 0.9) ( S2-bijlage ).

Fig 3. Niet-inferioriteit van natriumhyaluronaat versus hylan GF 20 in de dataset Per Protocol en de volledige analyseset.

Puntschattingen en 95% betrouwbaarheidsinterval van het intergroepsverschil in het primaire eindpunt (verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in WOMAC A na 6 maanden). FAS = volledige analyseset; PP = gegevensset per protocol; WOMAC A = Western Ontario en McMaster Universiteiten artrose-index pijnschaal.

              https://doi.org/10.1371/journal.pone.0226007.g003 p> div> div>

Secundaire resultaten voor de werkzaamheid

In de PP-gegevensset vertoonden beide groepen een significante verbetering in stijfheid en functie na behandeling ( P Fig 4A en 4B , Tabel 2 ). Vergelijkbare cijfers konden worden waargenomen voor de Lequesne-index en PtGA ( Fig 4C en 4D , Tabel 2 ). De Lequesne-indexscore daalde met 4,3 (95% BI: -4,9, -3,6) in de SH-groep en 4,7 (95% BI: -5,4, -4,0) in de controlegroep ( P = 0,4 ) op D180 ( Tabel 2 ). De globale effectiviteit van de behandeling geëvalueerd door de patiënt en de onderzoeker was ook vergelijkbaar in beide groepen, 66,4% van de patiënten in de SH-groep beschouwden hun behandeling als goed tot zeer goed versus 67,0% van de patiënten in de controlegroep ( P em >> 0,9). Bovendien waren de OMERACT / OARSI-respondercijfers op D180 hoog: 83,0% in de SH-groep en 85,7% in de controlegroep ( P = 0,6). Vergelijkbare proporties patiënten in beide groepen namen reddingsmedicatie tijdens het onderzoek ( P = 0,4): 82 in de SH-groep (72,6%) en 74 (66,1%) in de controlegroep met een laag daggemiddelde dosering. p>

Fig 4. Evolutie van de secundaire werkzaamheidscriteria tijdens de 6- maandproef (dataset per protocol).

De vier grafieken vertegenwoordigen WOMAC-stijfheidssubschaal (a), WOMAC-functiesubschaal (b), Lequesne-index (c) en globale beoordeling van de activiteit van de ziekte (d). Gegevens worden gepresenteerd als middel voor waargenomen gevallen ± standaardafwijking. Natriumhyaluronaat: saltire met stippellijn; controlegroep: holle cirkel met stippellijn; PtGA = globale patiëntbeoordeling van ziekteactiviteit; WOMAC B, C = Western Ontario en McMaster Universiteiten artrose Index stijfheid, functiesubschalen.

              https://doi.org/10.1371/journal.pone.0226007.g004

Secundaire werkzaamheidsresultaten in het FAS waren consistent met die verkregen in de PP-gegevensset ( S6-tabel , S1 Fig ). Individuele secundaire werkzaamheidsgegevens worden weergegeven in S8 , S9 , S10 , ​​S11 , S12 a > en S13 tabellen.

Div>

Veiligheidsresultaten

Slechts 288 patiënten ontvingen de toegewezen injectie en kwamen in aanmerking voor veiligheidsresultaten ( Tabel 3 ). Over het algemeen werden beide intra-articulaire behandelingen goed verdragen. De proporties patiënten die een tijdens behandeling optredende AE ​​rapporteerden waren vergelijkbaar: 39 (27,5%) versus 51 (34,9%) in respectievelijk de SH- en controlegroep. Respectievelijk 60 en 74 AE’s werden gerapporteerd in de SH- en controlegroepen ( P = 0,2), de meeste van milde of matige intensiteit. Hun verdeling per frequentie en type was vergelijkbaar in beide groepen ( S14 en S15 Tabellen ). Alle patiënten herstelden van hun bijwerkingen.

De meest voorkomende bijwerkingen waren gewrichtspijn op de injectieplaats (n = 27) en pijn in de bestudeerde knie (n = 20), gevolgd door gewrichtsontsteking op de injectieplaats (n = 10), lendenen pijn (n = 10) en OA-flare (n = 6). In totaal vertoonde 8,5% van de patiënten een lokale reactie na injectie in de SH-groep versus 13,0% in de hylan G-F 20-groep ( P = 0,3). Ze verdwenen in de meeste gevallen spontaan; slechts één vloeistofverwijdering bij een patiënt van de controlegroep moest worden uitgevoerd. Er zijn geen acute pseudo-septische of septische artritis gemeld.

Slechts 3 patiënten werden getroffen door een SAE. Eén in de SH-groep viel op straat 20 dagen na injectie met een femurfractuur die een operatie vereist. In de controlegroep moest 1 patiënt 197 dagen na injectie totale knievervanging van de bestudeerde knie ondergaan, een andere werd in het ziekenhuis opgenomen wegens koorts van virale oorsprong 22 dagen na injectie. Vanwege het type SAE’s en hun optreden lang na de injectie werd een directe relatie met de geïnjecteerde HA’s door de onderzoeker uitgesloten.

Drie patiënten stopten om veiligheidsredenen, allemaal in de hylan GF 20 groep: 1 patiënt had een pijnlijke OA-flare in zijn bestudeerde knie 29 dagen na injectie, een andere had een gezamenlijke effusie in de contralaterale knie 54 dagen na injectie en de derde patiënt verliet het onderzoek vanwege virale koorts (zie de SAE beschreven hierboven). p>

Individuele veiligheidsgegevens worden gepresenteerd in S16 en S17 Tabellen.

Div> Div>

Discussie

We rapporteren de resultaten van de eerste face-to-face dubbelblinde gerandomiseerde gerandomiseerde gecontroleerde trial waarbij twee enkele- injectie HA-preparaten, SH en hylan GF 20. Deze proef toonde de non-inferioriteit aan van een enkele intra-articulaire injectie van een SH-oplossing met mannitol met een intermediair MW vergeleken met een enkele intra-articulaire injectie van een verknoopte, hoge MW hylan GF 20-oplossing , waarvan eerder is aangetoond dat het superieur is aan intra-articulaire placebo [ 32 ] bij symptomatische patiënten met knieartrose. De resultaten van onze studie, met een steekproef die goed representatief is voor de gewone populatie OA poliklinische patiënten, ondersteunen niet die verkregen door Raman et al. (2008) [ 42 ] suggereert een eerdere en meer langdurige pijnvermindering met hylan G-F 20 dan SH. Integendeel, alle primaire en secundaire werkzaamheidsanalyses toonden aan dat beide onderzoeksproducten gelijkwaardig waren aan pijnverlichting. Secundaire resultaten waren ook vergelijkbaar in beide groepen. Het aantal responders volgens de OMERACT-OARSI-responscriteria was hoog bij beide intra-articulaire HA-producten. De omvang van het effect op pijn, functionele beperkingen en PtGA was klinisch significant en in lijn met de geschatte effectgroottes gerapporteerd in de meta-analyse door Bannuru et al. (2015) [ 20 ] en de systematische review door Xing et al. (2016) [ 43 ]. Onze resultaten zijn ook consistent met die van gepubliceerde klinische onderzoeken, dat wil zeggen een onderzoek naar superioriteit dat Synvisc-One ® versus placebo evalueert [ 32 ] en vier niet-inferioriteitsproeven die drie-injectieproducten vergelijken: Structovial ® vs Synvisc ® [ 44 a >], Sinovial ® versus Synvisc ® [ 39 ], Ostenil ® sup> vs Synvisc ® [ 45 ] en GO-ON ® vs Hyalgan ® [ 40 ]. De primaire resultaten van deze onderzoeken zijn samengevat in Tabel 4 .

Uit veiligheidsoogpunt toonde onze klinische studie aan dat een enkele intra-articulaire injectie van SH of hylan GF 20 goed werd getolereerd, behandelingsgerelateerde bijwerkingen waren meestal milde tot matige lokale postinjectiereacties en alleen weinig OA-uitbarstingen van de bestudeerde knie. Er zijn geen gevallen van acute pseudo-septische of septische artritis opgetreden.

De belangrijkste beperking van onze studie is de afwezigheid van een placebo-arm die nuttig had kunnen zijn om onderscheid te maken tussen het effect dat het resultaat is van de injectie zelf en dat van het HA-preparaat. We besloten de niet-inferioriteit van SH versus hylan GF 20 aan te tonen in plaats van superioriteit versus intra-articulaire placebo, omdat de superioriteit van hylan GF 20 vergeleken met intra-articulaire placebo al was aangetoond bij patiënten met knie-OA [ 32 ] met behulp van de WOMAC A als primair criterium voor de werkzaamheid. Bovendien zou het behandelen van patiënten met een placebo in een land waar meer dan 13 verschillende intra-articulaire HA-preparaten beschikbaar waren en door het gezondheidszorgsysteem werden vergoed, ingewikkeld zijn om te worden uitgevoerd en als onethisch worden beschouwd. Aan de andere kant wordt erkend dat de placebo die werd gebruikt in gerandomiseerde onderzoeken ter evaluatie van intra-articulaire therapieën bij knieartrose geen ‘echte’ placebo is, dat wil zeggen, het heeft een effectgrootte op pijn die superieur is aan orale placebo [ 46 ]. Het intra-articulaire placebo-effect was al in de jaren 50 benadrukt, toen Desmarais en collega’s aantoonden dat een enkele zoutoplossinginjectie, of zelfs een punctie met een naald (geen injectie), pijnverlichting kon bieden bij artrose [ 47 ]. Dit moet in overweging worden genomen naast het bekende grote placebo-effect dat is waargenomen in OA-onderzoeken [ 48 ]. De omvang van het intra-articulaire placebo-effect is onlangs geschat op 0,29 in een recente netwerkmeta-analyse van alternatieve placebopreparaten in OA [ 46 ], leidend bij de herbevestiging van “Naald is beter dan pil” [ 49 ]. In mindere mate wordt dit gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ook beperkt door het vooraf gedefinieerde eindpunt van zes maanden, waardoor de werkelijke duur van het symptomatische effect van SH niet kon worden vastgesteld. Een follow-up van een jaar zou informatie hebben opgeleverd over een mogelijk langere duur van het klinische voordeel.

De prevalentie van symptomatische knieartrose is de afgelopen decennia toegenomen en de last van de de ziekte zal naar verwachting de komende jaren dramatisch groeien [ 50 ]. Dit fenomeen wordt met name weerspiegeld in de enorme toename van het totale aantal gezamenlijke vervangingen die elk jaar in de meeste landen wordt uitgevoerd, en dat naar verwachting in 2030 met respectievelijk 600% en 300% zal worden vermenigvuldigd in de VS of Nederland [ 51 , 52 ]. Gezien de kosten en mogelijke iatrogeniciteit, is het verplicht om de totale gewrichtsvervangende operatie te beperken tot refractaire eindstadium knie-OA en het gebruik en voorschrijven van conservatieve behandelingsmodaliteiten te bevorderen. Naast hun bewezen en erkende effect op pijn en functionele beperkingen, is er een toenemende hoeveelheid bewijs dat intra-articulaire HA-injecties de behoefte aan totale knievervanging kunnen vertragen, zoals onlangs gemeld door verschillende auteurs [ 53 57 ]. Daarom moeten intra-articulaire HA-injecties worden beschouwd als een waardevolle therapeutische optie bij de symptomatische behandeling van knie-OA [ 28 ].

Div>

Conclusie

Deze goed ontworpen studie heeft de non-inferioriteit aangetoond van een enkele intra-articulaire injectie van SH versus een enkele intra-articulaire injectie van hylan GF 20, waarvan eerder is aangetoond dat het superieur is aan intra-articulaire placebo. De waargenomen effectgrootte op pijnvermindering en functionele verbetering was klinisch significant en het percentage responders op de behandeling volgens de OMERACT-OARSI-respondercriteria was hoger dan 80% in elke behandelingsgroep. Gezien de potentieel veiligere en hogere tolerantie van “one-shot” -preparaten, moet het gebruik van een enkele SH-injectie worden aangemoedigd als tweedelijnsbehandeling bij patiënten met knieartrose.

Div>

Dankbetuigingen

Studiebeheer en -bewaking werden geleverd door SPRIT, Frankrijk. Gegevensbeheer en statistische analyse werden uitgevoerd door Cemka Eval, Frankrijk. De auteurs willen ook alle patiënten, huisartsen en reumatologen van particuliere medische praktijken bedanken die hebben deelgenomen aan deze proef.

De auteurs willen hun dank en diepe dankbaarheid betuigen aan mevrouw S. Collaud Basset voor haar hulp bij het verstrekken van de gegevens, en voor haar adviezen en bijdrage bij het schrijven en bewerken van dit manuscript.

References

  1. 1.              Felson DT. Een update over de pathogenese en epidemiologie van artrose. Radiol Clin North Am. 2004; 42 (1): 1–9, v. Pmid: 15049520
  2. 2.              Litwic A, Edwards MH, Dennison EM, Cooper C. Epidemiologie en last van artrose. Br Med Bull. 2013; 105: 185-99. PMID: 23.337.796.
  3. 3.              Johnson VL, Hunter DJ. De epidemiologie van artrose. Best Practice Res Clin Rheumatol. 2014; 28 (1): 5-15. PMID: 24.792.942.
  4. 4.              Bijlsma JW, Berenbaum F, Lafeber FP. artrose: een update die relevant is voor de klinische praktijk. Lancet. 2011; 377 (9783): 2115-26. PMID: 21.684.382.
  5. 5.              Nuesch E, Dieppe P, Reichenbach S, Williams S, Iff S, Juni P. Alle oorzaken en ziektespecifieke mortaliteit bij patiënten met knie- of heupartrose: populatiegebaseerd cohortonderzoek. BMJ. 2011; 342: d1165. PMID: 21.385.807.
  6. 6.              Wittenauer R, Smith L, Aden K. Update over 2004 Background Paper 6.12 Osteoarthritis geschreven door Tanna S. In: Kaplan W, Laing R, editors. Prioritaire geneesmiddelen voor Europa en de wereld “Een benadering van de volksgezondheid voor innovatie”. Genève, Zwitserland: Wereldgezondheidsorganisatie (WHO); 2013.
    • 7.              Murphy LB, Moss S, Do BT, Helmick CG, Schwartz TA, Barbour KE, et al. Jaarlijkse incidentie van kniesymptomen en vier knieartrose-uitkomsten in het johnston county-artroseproject. Arthritis Care Res (Hoboken). 2016; 68 (1): 55-65. PMID: 26.097.226.
    • 8.              Jordan KM, Arden NK, Doherty M, Bannwarth B, Bijlsma JW, Dieppe P, et al. EULAR-aanbevelingen 2003: een evidence-based aanpak voor het beheer van artrose van de knie: rapport van een taskforce van het Permanent Comité voor internationale klinische studies inclusief therapeutische proeven (ESCISIT). Ann Rheum Dis. 2003; 62 (12): 1145-1155. PMID: 14.644.851.
    • 9.              Hochberg MC, Altman RD, Toupin April K, Benkhalti M, Guyatt G, McGowan J, et al . American College of Rheumatology 2012 aanbevelingen voor het gebruik van niet-farmacologische en farmacologische therapieën bij artrose van de hand, heup en knie. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012; 64 (4): 465-74. PMID: 22.563.589.
    • 10.              McAlindon TE, Bannuru RR, Sullivan MC, Arden NK, Berenbaum F, Bierma-Zeinstra SM, et al. OARSI-richtlijnen voor de niet-chirurgische behandeling van knieartrose. artrose Kraakbeen. 2014; 22 (3): 363-88. pmid: 24462672
    • 11.              Bruyere O, Cooper C, Pelletier JP, Branco J, Brandi ML, Guillemin F, et al. Een aanbeveling voor een algoritme voor het beheer van knieartrose in Europa en internationaal: een rapport van een taskforce van de European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO). Semin artritis Rheum. 2014; 44 (3): 253-63. pmid: 24953861
    • 12.              Henrotin Y, Raman R, Richette P, Bard H, Jerosch J, Conrozier T, et al. Consensusverklaring over viscosupplementatie met hyaluronzuur voor de behandeling van artrose. Semin artritis Rheum. 2015; 45 (2): 140-9. PMID: 26.094.903.
    • 13.              Maheu E, Rannou F, Reginster JY. Werkzaamheid en veiligheid van hyaluronzuur bij de behandeling van osteoartritis: gegevens uit praktijkstudies en onderzoeken. Semin artritis Rheum. 2016; 45 (4 Suppl): S28–33. PMID: 26.806.183.
    • 14.              Bannuru RR, Natov NS, Obadan IE, Price LL, Schmid CH, McAlindon TE. Therapeutisch traject van hyaluronzuur versus corticosteroïden bij de behandeling van knieartrose: een systematische review en meta-analyse. Artritis Reum. 2009; 61 (12): 1704-1711. PMID: 19.950.318.
    • 15.              Bannuru RR, Natov NS, Dasi UR, Schmid CH, McAlindon TE. Therapeutisch traject na intra-articulaire hyaluronzuurinjectie bij knieartrose – meta-analyse. artrose Kraakbeen. 2011; 19 (6): 611-9. PMID: 21.443.958.
    • 16.              ​​ Rutjes AW, Jüni P, da Costa BR, Trelle S, Nüesch E, Reichenbach S. Viscosupplementatie voor artrose van de knie: een systematische review en meta-analyse. Ann Intern Med. 2012; 157 (3): 180-91. PMID: 22.868.835.
    • 17.              Colen S, van den Bekerom MP, Mulier M, Haverkamp D. Hyaluronzuur bij de behandeling van knie artrose: een systematische review en meta-analyse met nadruk op de werkzaamheid van verschillende producten. Biodrugs. 2012; 26 (4): 257-68. PMID: 22.734.561.
    • 18.              Miller LE, Block JE. Door de VS goedgekeurde intra-articulaire hyaluronzuurinjecties zijn veilig en effectief bij patiënten met knieartrose: systematische review en meta-analyse van gerandomiseerde, met zoutoplossing gecontroleerde onderzoeken. Clin Med Insights Artritis Musculoskelet Disord. 2013; 6: 57-63. PMID: 24.027.421.
    • 19.              Bannuru RR, Vaysbrot EE, Sullivan MC, McAlindon TE. Relatieve werkzaamheid van hyaluronzuur in vergelijking met NSAID’s voor knieartrose: een systematische review en meta-analyse. Semin artritis Rheum. 2014; 43 (5): 593-9. PMID: 24.216.297.
    • 20.              Bannuru RR, Schmid CH, Kent DM, Vaysbrot EE, Wong JB, McAlindon TE. Vergelijkende effectiviteit van farmacologische interventies voor knieartrose: een systematische review en netwerkmeta-analyse. Ann Intern Med. 2015; 162 (1): 46-54. PMID: 25.560.713.
    • 21.              Campbell KA, Erickson BJ, Saltzman BM, Mascarenhas R, Bach BR Jr., Cole BJ, et al. Is lokale viscosupplementatie-injectie klinisch superieur aan andere therapieën bij de behandeling van artrose van de knie: een systematisch overzicht van overlappende meta-analyses. Artroscopie. 2015; 31 (10): 2036-45.e14. PMID: 25.998.016.
    • 22.              Richette P, Chevalier X, Ea HK, Eymard F, Henrotin Y, Ornetti P, et al. Hyaluronan voor knieartrose: een bijgewerkte meta-analyse van onderzoeken met een laag risico op bias. RMD Open. 2015, 1 (1): e000071. PMID: 26.509.069.
    • 23.              Strand V, McIntyre LF, Beach WR, Miller LE, Block JE. Veiligheid en werkzaamheid van door de VS goedgekeurde viscosupplementen voor knieartrose: een systematische review en meta-analyse van gerandomiseerde, met zoutoplossing gecontroleerde onderzoeken. J Pain Res. 2015; 8: 217-28. PMID: 26.005.358.
    • 24.              Jevsevar D, Donnelly P, Brown GA, Cummins DS. Viscosupplementatie voor artrose van de knie: een systematische review van het bewijsmateriaal. J Bone Joint Surg Am. 2015; 97 (24): 2047-60. PMID: 26.677.239.
    • 25.              Johansen M, Bahrt H, Altman RD, Bartels EM, Juhl CB, Bliddal H, et al. Onderzoek naar de redenen voor de waargenomen inconsistente onderzoeksrapporten over intra-articulaire injecties met hyaluronzuur bij de behandeling van artrose: meta-regressieanalyses van gerandomiseerde studies. Semin artritis Rheum. 2016; 46 (1): 34-48. PMID: 27.139.169.
    • 26.              Trojian TH, Concoff AL, Joy SM, Hatzenbuehler JR, Saulsberry WJ, Coleman CI. AMSSM wetenschappelijke verklaring betreffende viscosupplementatie-injecties voor artrose van de knie: belang voor individuele patiëntuitkomsten. Clin J Sport Med. 2016; 26 (1): 1-11. PMID: 26.562.453.
    • 27.              He WW, Kuang MJ, Zhao J, Sun L, Lu B, Wang Y, et al. Werkzaamheid en veiligheid van intra-articulair hyaluronzuur en corticosteroïde voor knieartrose: een meta-analyse. Int J Surg. 2017; 39: 95-103. PMID: 28.137.554.
    • 28.              Maheu E, Bannuru RR, Herrero-Beaumont G, Allali F, Bard H, Migliore A. Waarom we moeten zeker intra-articulair hyaluronzuur opnemen als een therapeutische optie bij de behandeling van knieartrose: resultaten van een uitgebreid kritisch literatuuroverzicht. Semin artritis Rheum. 2019; 48 (4): 563-72. PMID: 30.072.113.
    • 29.              Balazs EA, Denlinger JL. Viscosupplementatie: een nieuw concept bij de behandeling van artrose. J Rheumatol. 1993; 39 (Suppl 39): 3-9. PMID: 8.410.881.
    • 30.              Aviad AD, Houpt JB. Het molecuulgewicht van therapeutische hyaluronan (natriumhyaluronaat): hoe belangrijk is het? J Rheumatol. 1994; 21 (2): 297-301. PMID: 8.182.640.
    • 31.              Altman RD, Manjoo A, Fierlinger A, Niazi F, Nicholls M. Het werkingsmechanisme voor hyaluronic zuurbehandeling in de osteoarthritische knie: een systematische review. BMC Musculoskelet Disord. 2015; 16: 321. PMID: 26.503.103.
    • 32.              Chevalier X, Jerosch J, Goupille P, van Dijk N, Luyten FP, Scott DL, et al. . Enkele, intra-articulaire behandeling met 6 ml hylan G-F 20 bij patiënten met symptomatische primaire artrose van de knie: een gerandomiseerde, multicenter, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie. Ann Rheum Dis. 2010; 69 (1): 113-9. PMID: 19.304.567.
    • 33.              Altman R, Asch E, Bloch D, Bole G, Borenstein D, Brandt K, et al. Ontwikkeling van criteria voor de classificatie en rapportage van artrose. Classificatie van artrose van de knie. Artritis Reum. 1986; 29 (8): 1039-49. PMID: 3.741.515.
    • 34.              Kellgren JH, Lawrence JS. Radiologische beoordeling van osteo-artrose. Ann Rheum Dis. 1957; 16 (4): 494-502. PMID: 13.498.604.
    • 35.              Bellamy N, Buchanan WW, Goldsmith CH, Campbell J, Stitt LW. Validatiestudie van WOMAC: een gezondheidsstatusinstrument voor het meten van klinisch belangrijke patiëntrelevante uitkomsten voor antirheumatische medicamenteuze behandeling bij patiënten met artrose van de heup of knie. J Rheumatol. 1988; 15 (12): 1833-1840. PMID: 3.068.365.
    • 36.              Lequesne M, Mery C, Samson M, Gérard P. Indexen van ernst voor artrose van de heup en knie. Validatie — Waarde in vergelijking met andere beoordelingstests. Scand J Rheumatol. 1987; 65 (Suppl): 85-9. PMID: 3.479.839.
    • 37.              Pham T, van der Heijde D, Altman RD, Anderson JJ, Bellamy N, Hochberg M, et al. OMERACT-OARSI-initiatief: artroseonderzoeksmaatschappij Internationale set van respondercriteria voor klinische artros oeven herzien. artrose Kraakbeen. 2004; 12 (5): 389-99. PMID: 15.094.138.
    • 38.              Ehrich EW, Davies GM, Watson DJ, Bolognese JA, Seidenberg BC, Bellamy N. Minimaal waarneembare klinische verbetering met de vragenlijst van de Western Ontario en McMaster Universities Osteoartritis Index en globale beoordelingen bij patiënten met artrose. J Rheumatol. 2000; 27 (11): 2635-41. PMID: 11.093.446.
    • 39.              Pavelka K, Uebelhart D. Evaluatie van de werkzaamheid van sterk gezuiverd intra-articulair hyaluronzuur (Sinovial) versus hylan GF 20 (Synvisc) bij de behandeling van symptomatische knieartrose. Een dubbelblind, gecontroleerd, gerandomiseerd, niet-inferioriteitsonderzoek met parallelle groepen. artrose Kraakbeen. 2011; 19 (11): 1294-300. PMID: 21.875.678.
    • 40.              Berenbaum F, Grifka J, Cazzaniga S, D’Amato M, Giacovelli G, Chevalier X, et al. Een gerandomiseerde, dubbelblinde, gecontroleerde studie waarin twee intra-articulaire hyaluronzuurpreparaten worden vergeleken die verschillen in molecuulgewicht bij symptomatische knieartrose. Ann Rheum Dis. 2012; 71 (9): 1454-1460. PMID: 22.294.639.
    • 41.              Olsen IC, Kvien TK, Uhlig T. Gevolgen van de behandeling van ontbrekende gegevens voor de respons van de behandeling bij artrose: een simulatie studie. artrose Kraakbeen. 2012; 20 (8): 822-8. pmid: 22441031
    • 42.              Raman R, Dutta A, dag N, Sharma HK, Shaw CJ, Johnson GV. Werkzaamheid van hylan G-F 20 en natriumhyaluronaat bij de behandeling van artrose van de knie: een prospectieve gerandomiseerde klinische studie. Knie. 2008; 15 (4): 318-24. PMID: 18.430.574.
    • 43.              Xing D, Wang B, Liu Q, Ke Y, Xu Y, Li Z, et al. Intra-articulair hyaluronzuur bij de behandeling van knieartrose: een PRISMA-conforme systematische review van overlappende meta-analyse. Sci Rep. 2016; 6 (32790). PMID: 27.616.273.
    • 44.              Maheu E, Zaim M, Appelboom T, Jeka S, Trc T, Berenbaum F, et al. Vergelijkende werkzaamheid en veiligheid van twee verschillende molecuulgewicht (MW) hyaluronans F60027 en Hylan G-F 20 bij symptomatische artrose van de knie (KOA). Resultaten van een niet-inferioriteits-, prospectieve, gerandomiseerde, gecontroleerde studie. Clin Exp Rheumatol. 2011; 29 (3): 527-35. PMID: 21.722.501.
    • 45.              Dreiser RL, Avouac B, Bardin T. Werkzaamheid van natriumhyaluronaat versus hylan GF 20 bij de behandeling van tibiofemorale artrose. Ann Rheum Dis. 2012; 71 (Suppl 3): 584–5.
    • 46.              Bannuru RR, McAlindon TE, Sullivan MC, Wong JB, Kent DM, Schmid CH. Effectiviteit en implicaties van alternatieve placebo-behandelingen: een systematische review en netwerk-meta-analyse van artrose-onderzoeken. Ann Intern Med. 2015; 163 (5): 365-72. PMID: 26.215.539.
    • 47.              Desmarais MH. Waarde van intra-articulaire injecties bij osteo-artritis. Ann Rheum Dis. 1952; 11 (4): 277-81. pmid: 13017478
    • 48.              Zhang W, Robertson J, Jones AC, Dieppe PA, Doherty M. Het placebo-effect en zijn determinanten bij artrose: meta-analyse van gerandomiseerde gecontroleerde studies. Ann Rheum Dis. 2008; 67 (12): 1716-1723. PMID: 18.541.604.
    • 49.              Zhang W, Zou K, Doherty M. Placebos voor osteoartritis knie: herbevestiging van “Naald is beter dan pil”. Ann Intern Med. 2015; 163 (5): 392-3. PMID: 26.215.902.
    • 50.              Wallace IJ, Worthington S, Felson DT, Jurmain RD, Wren KT, Maijanen H, et al. Knieartrose is sinds het midden van de 20e eeuw verdubbeld. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017; 114 (35): 9332–6. PMID: 28.808.025.
    • 51.              Kurtz S, Ong K, Lau E, Mowat F, Halpern M. Projecties van primaire en revisieheup en knieartroplastiek in de Verenigde Staten van 2005 tot 2030. J Bone Joint Surg Am. 2007; 89 (4): 780-5. PMID: 17.403.800.
    • 52.              Otten R, van Roermund PM, Picavet HS. [Trends in het aantal knie- en heupartroplastiek: aanzienlijk meer knie- en heupprothesen door artrose in 2030]. Ned Tijdschr Geneeskd. 2010; 154: A1534. Nederlands. PMID: 20.619.009.
    • 53.              Mar J, Romero Jurado M, Arrospide A, Enrique Fidalgo A, Soler Lopez B. [Kosten- analyse van viscosupplementatiebehandeling met hyaluronzuur bij kandidaat-knievervangende patiënten met osteoarhritis]. Rev Esp Cir Ortop Traumatol. 2013; 57 (1): 6-14. Spaans. PMID: 23.594.977.
    • 54.              Altman R, Lim S, Steen RG, Dasa V. Hyaluronzuurinjecties worden geassocieerd met vertraging van het totaal knievervangende operatie bij patiënten met knieartrose: bewijs uit een grote Amerikaanse database met gezondheidsclaims. PLoS One. 2015; 10 (12): e0145776. pmid: 26694145
    • 55.              Altman R, Fredericson M, Bhattacharyya SK, Bisson B, Abbott T, Yadalam S, et al. Verband tussen hyaluronzuurinjecties en operatie waarbij de knie volledig wordt vervangen. J Knee Surg. 2015, 29 (7): 564-70. PMID: 26.641.076.
    • 56.              Delbarre A, Amor B, Bardoulat I, Tetafort A, Pelletier-Fleury N. Doe intra-articulair hyaluronzuurinjecties vertragen de totale knievervanging bij patiënten met artrose – een Cox-modelanalyse. PLoS One. 2017; 12 (11): e0187227. PMID: 29.155.833.
    • 57.              Shewale AR, Barnes CL, Fischbach LA, Ounpraseuth ST, Painter JT, Martin BC. Vergelijkende effectiviteit van intra-articulaire hyaluronzuur- en corticosteroïde-injecties op het tijdstip van chirurgische knieprocedures. J artroplastiek. 2017; 32 (12): 3591–7 e1-24. PMID: 28.781.020.